Sarepta Therapeutics今天表示計劃以1.65億美元收購Myonexus Therapeutics，并在去年由該公司推出的基因治療合作下進行購買。

這筆交易旨在擴大Sarepta與五位Myonexus候選人的管道。所有這五個人都使用從Nationwide兒童醫(yī)院獲得許可的相同基因治療平臺，該系統(tǒng)旨在全面且穩(wěn)健地為心臟和骨骼肌(包括膈肌)提供治療，而不會混雜地穿過血腦屏障。

所有五種基因治療候選者被設(shè)計為首先提供五種不同形式的肢帶肌營養(yǎng)不良癥(LGMD)-LGMD2B，LGMD2C，LGMD2D，LGMD2E和LGMD2L的矯正治療。

五個項目中有三個處于臨床階段。最快的發(fā)展是Myonexus的MYM-101用于LGMD2E，LGMD2E是一種基因治療候選藥物，旨在轉(zhuǎn)移編碼和恢復(fù)β-sarcoglycan蛋白的基因，目的是恢復(fù)肌營養(yǎng)不良蛋白相關(guān)蛋白復(fù)合物。

MYO-101使用AAVrh.74載體系統(tǒng)，這是在Louise R. Rodino-Klapac博士實驗室開發(fā)的技術(shù)，她在全國兒童醫(yī)院擔(dān)任肌肉營養(yǎng)不良基因治療研究的負責(zé)人; 她于2018年6月被Sarepta任命為基因治療副總裁。該醫(yī)院持有基因治療候選人的IND申請。

除了AAVrh.74載體系統(tǒng)外，MYO-101還使用了MHCK7啟動子，該啟動子僅用于打開肌肉細胞中的基因。根據(jù)Sarepta的說法，MHCK7啟動子已經(jīng)被選擇用于五個LGMD程序中的三個，因為它通常比其他肌肉肌酸激酶(MCK)啟動子在肌肉中更有生產(chǎn)力并且在心臟中強有力地表達，這對于LGMD2E患者來說是至關(guān)重要的。以及LGMD2B和LGMD2C，其中許多人死于肺部或心臟并發(fā)癥。

2018年11月，Myonexus宣布推出MYO-101(NCT03652259)的第一期人體I / IIa期試驗。安慰劑對照研究旨在評估LGMD2E患兒中單次靜脈輸注MYO-101，年齡為4至15歲，患有明顯的疾病癥狀。該研究旨在評估9名患者的兩個隊列中基因治療候選人的最多兩個劑量水平，其基線測量基于招募研究(NCT03492346)確定。

Myonexus管道的下一個最先進的是MYO-102，一種治療LGMD2D或α-sarcoglycanopathy的方法。FDA于1月份批準了其MYO-102的孤兒藥物指定，并要求進行初始肌內(nèi)(IM)I期研究和孤立肢體灌注(ILP)I / IIa期研究以評估安全性。

Myonexus引用了MYO-102的早期臨床研究，該研究顯示使用基因治療候選物的α-sarcoglycan蛋白的安全性和表達。根據(jù)Myonexus，用MYO-102治療后，α-sarcoglycan表達相對于基線增加，蛋白質(zhì)存在于肌肉中，如治療后6個月的活組織檢查所示。

雙向矢量方法

同樣到達臨床的是MYO-201，一種LGMD2B的基因療法，也稱為dysferlinopathy，旨在永久性地使肌肉細胞產(chǎn)生關(guān)鍵的dysferlin蛋白，同時靜脈注射兩種載體，每種載體含有約一半的基因。

根據(jù)Myonexus的說法，MYO-201被設(shè)計成兩個半自組裝成一個完整的完整功能基因，其啟動子只能打開肌細胞中的基因。該公司引用了Rodino-Klapac實驗室的dysferlin生產(chǎn)缺陷小鼠模型的研究，該模型顯示在治療后測試的所有肌肉中都存在廣泛的dysferlin表達。

FDA批準了一項IND，允許在LGMD2B患者中IM給予雙載體基因治療。Myonexus表示將提交修改IND的請求，以進行LGMD2B患者的全身靜脈注射

Sarepta與Myonexus合作的其余兩個項目都是臨床前的：

MYO-103，旨在通過靜脈注射含有γ-肌聚糖基因的載體和僅在肌肉細胞中打開基因的啟動子，使肌肉細胞永久性地產(chǎn)生關(guān)鍵的γ-肌聚糖蛋白，從而治療LGMD2C或γ-肌肉病。 ;

MYO-301，用于治療LGMD2L或ANO5相關(guān)的肌肉疾病或血管病變，通過永久性使肌肉細胞產(chǎn)生關(guān)鍵的anoctamin蛋白，靜脈注射含有anoctamin 5基因的載體和僅啟動基因的啟動子肌肉細胞。

“我們很高興收購Myonexus，這將使我們能夠迅速尋找LGMD患者的解決方案，并繼續(xù)建立和驗證我們的基因治療引擎，”Sarepta總裁兼首席執(zhí)行官Doug Ingram在一份聲明中說。“開發(fā)的五種LGMD基因療法非常適合Sarepta的使命，即開發(fā)具有拯救嚴重限制生命的罕見遺傳疾病患者生命的治療方法。”

英格拉姆表示，Sarepta對Myonexus計劃的信心來自于我們的微肌營養(yǎng)不良蛋白基因治療與Myonexus計劃有許多共同之處的共性，包括來自Nationwide兒童醫(yī)院的發(fā)明者，AAVrh74的共享載體，迄今為止，類似的臨床前安全性數(shù)據(jù)。

Myonexus合作計劃是Sarepta管道中13個基因治療候選者中的5個，其中還包括6種基于該公司的肽二磷酸酰胺嗎啉寡聚物(PPMO)平臺的RNA靶向治療，以及基于其磷酰二胺嗎啉代寡聚物的5種RNA靶向治療( PMO)平臺。

在PMO療法中，Exondys 51™(eteplirsen)在2016年獲得了FDA首次批準用于治療Duchenne肌營養(yǎng)不良癥(DMD)。Exondys 51適用于DMD，適用于外顯子51跳躍。FDA批準Exondys 51，盡管兩個咨詢委員會建議不要批準治療和一些管理員的反對 - 其中一個隨后從聯(lián)邦政府退休。

Myonexus總裁兼首席執(zhí)行官Michael Triplett博士補充說：“我們與Sarepta合作不到一年，因為我們共同為代表患有衰弱和致命疾病的患者開發(fā)LGMD療法的共同目標。” “此次收購鞏固了代表目前沒有治療方案的患者快速推進治療的承諾。”