結(jié)構(gòu)觀點(diǎn)表明RNAi在抑制基因表達(dá)方面的作用倍增
在我們的生命中,我們的細(xì)胞不斷表達(dá)基因。這是制造蛋白質(zhì)的第一步,身體中所有結(jié)構(gòu)的東西和無數(shù)戲劇中的分子參與者每秒都展開,因?yàn)榧?xì)胞執(zhí)行的任務(wù)使我們的器官能夠發(fā)揮作用。許多專門的和重疊的機(jī)制已經(jīng)進(jìn)化,以確?;蛑挥性谒鼈儜?yīng)該存在時才是活躍的。直到20世紀(jì)90年代末,其中最重要的一個甚至不為科學(xué)所知。被稱為RNA干擾或RNAi,它存在于整個生命范圍內(nèi),從單細(xì)胞生物到最先進(jìn)的靈長類動物。像其他生物一樣,我們?nèi)祟愐揽縍NAi來微調(diào)我們基因的表達(dá)。沒有它我們就無法生存。
今天在Molecular Cell,由結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Leemor Joshua-Tor領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊,一名HHMI研究員和冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)教授,發(fā)表原子分辨率圖片并對RNAi機(jī)器的一部分工作進(jìn)行全面分析。盡管人們已經(jīng)對這種機(jī)器了解很多,但關(guān)于其功能的重要謎團(tuán)仍未得到解決。
這些新發(fā)現(xiàn)涉及機(jī)器的幾個部分匯集在一起??并協(xié)同工作以夯實(shí)基因表達(dá)的方式。他們可以通過各種方式做到這一點(diǎn),但新圖片特別是一種方式:在將機(jī)器附著到從基因復(fù)制的RNA信息(mRNA)之后發(fā)生的事件。這種RNAi機(jī)制與基因信息的關(guān)聯(lián)是消息在到達(dá)稱為核糖體的細(xì)胞蛋白質(zhì)工廠之前被破壞的前奏。當(dāng)機(jī)器在這種模式下正常工作時,蛋白質(zhì)永遠(yuǎn)不會被制造出來。
RNAi 機(jī)制的主要成分稱為RISC - RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物。它包含兩個基本部分,一個稱為microRNA(miRNA)的小RNA分子,它將RISC引導(dǎo)至其mRNA靶標(biāo); 引導(dǎo)RNA適合的一個更大的成分,一種名為Argonaute的蛋白質(zhì),Joshua-Tor在2004年展示的,實(shí)際上是對mRNA進(jìn)行“切片”。
現(xiàn)在Joshua-Tor的團(tuán)隊成功地展示了人類如何將一種名為GW182的蛋白質(zhì)與RISC物理聯(lián)系起來。眾所周知,對于Argonaute,GW182上有三個可能的結(jié)合位點(diǎn)。一個原子級視圖,稱為鉤子圖案,揭示了門狀交互。圖片顯示人類Argonaute具有GW182的單一結(jié)合位點(diǎn),并且引導(dǎo)序列的結(jié)合增加了Argonaute和GW182的親和力。
顯示人類GW182可以“多元化”同時“招募”多達(dá)三份Argonaute副本,由第一作者Elad Elkayam領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)者提出了可能的協(xié)同作用來源。“我們推測,由于RISC復(fù)合物與GW182之間的'串?dāng)_',可能會有更高的效率來破壞mRNA靶標(biāo),”Joshua-Tor說。
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