英國(guó)和新西蘭的科學(xué)家正在免費(fèi)提供他們所稱的人類阿爾茨海默病(AD)大腦中有史以來最大的蛋白表達(dá)圖譜的結(jié)果。報(bào)道在通信生物學(xué),研究(“區(qū)域蛋白表達(dá)在人類阿爾茨海默氏癥的大腦與疾病嚴(yán)重程度”),而圖表AD-related超過5000蛋白的表達(dá)變化在6個(gè)不同的大腦區(qū)域,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾十個(gè)蛋白質(zhì)以前從未與疾病有關(guān),和發(fā)現(xiàn)意想不到的變化在一個(gè)領(lǐng)域的大腦可能保護(hù)。總的結(jié)果有望在通路和分子水平上為阿爾茨海默病的進(jìn)展提供新的見解，并指明新的藥物靶點(diǎn)和治療方法。

“這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)為世界各地的癡呆癥研究人員提供了一個(gè)巨大的機(jī)會(huì)，讓他們?cè)谏飳W(xué)的新領(lǐng)域取得進(jìn)展，并進(jìn)行后續(xù)研究，開發(fā)新的治療方法，”曼徹斯特大學(xué)的理查德·安文博士評(píng)論說。“它還可以幫助驗(yàn)證在動(dòng)物或細(xì)胞疾病模型中看到的觀察結(jié)果……能夠公開這些數(shù)據(jù)，讓科學(xué)家能夠訪問和使用這些重要信息，這非常令人興奮。”

研究人員寫道，阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，據(jù)估計(jì)全世界約有3600萬人患有此病。然而，目前還沒有有效的治療方法可以阻止AD的進(jìn)展。這種疾病的特點(diǎn)是Aβ肽和microtubule-associated蛋白質(zhì)的積累τ在大腦中。由此產(chǎn)生的淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的超磷酸化tau蛋白被認(rèn)為是疾病病理學(xué)的中心，但科學(xué)家尚不清楚支撐疾病過程的機(jī)制的本質(zhì)。“關(guān)于AD在人腦中發(fā)生了什么，目前仍缺乏詳細(xì)的機(jī)械知識(shí)，”研究小組說。這種情況更加復(fù)雜，因?yàn)殡S著疾病的發(fā)展，不同的大腦區(qū)域在不同的時(shí)間受到影響，而這在細(xì)胞培養(yǎng)模型中是無法重現(xiàn)的。動(dòng)物模型也不能反映完整的疾病過程。

為了更全面地了解AD在蛋白水平上的進(jìn)展情況，研究人員比較了正常腦組織中5825種不同蛋白的表達(dá)情況，以及奧克蘭新西蘭腦庫(kù)(New Zealand brain Bank)患者捐贈(zèng)的AD腦組織中的表達(dá)情況。研究人員測(cè)量了6個(gè)不同腦區(qū)(海馬區(qū)(HP)、內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)(ENT)、扣帶回區(qū)(CG)、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)(MCx)、感覺皮質(zhì)區(qū)(SCx)和小腦區(qū)(CB))中每種蛋白質(zhì)水平的相對(duì)變化。他們說:“這些區(qū)域被選擇來代表在疾病過程中被嚴(yán)重影響(HP、ENT、CG)、輕微影響(SCx、MCx)和相對(duì)“幸免”(CB)的大腦部分。”每一個(gè)大腦區(qū)域都是單獨(dú)分析的，“因?yàn)檫@些區(qū)域是獨(dú)立識(shí)別和量化的，這就加強(qiáng)了我們對(duì)不同區(qū)域蛋白質(zhì)表達(dá)變化的比較。”

總的來說，研究小組在至少一個(gè)大腦區(qū)域量化了4835種不同的蛋白質(zhì)。其中，至少有3個(gè)腦區(qū)共有3302個(gè)，而1899個(gè)腦區(qū)共有6個(gè)。這些分析產(chǎn)生了大約24024個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。

與對(duì)照腦組織的蛋白表達(dá)相比，AD腦組織中受影響最嚴(yán)重的區(qū)域如預(yù)期的一樣，包括海馬、嗅內(nèi)皮層和扣帶回，這些區(qū)域中約有30%的蛋白表達(dá)發(fā)生了變化，可以量化。運(yùn)動(dòng)皮層和感覺皮層的變化要小得多(11-13%的蛋白質(zhì))。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)128種蛋白質(zhì)——其中44種以前從未與ad相關(guān)——在6個(gè)大腦區(qū)域中至少有5個(gè)區(qū)域有差異表達(dá)。研究人員評(píng)論說:“之所以選擇這個(gè)亞群，是因?yàn)檫@些蛋白質(zhì)在MCx和SCx中至少有一種是可以改變的，而且這些蛋白質(zhì)很可能也代表了在疾病早期發(fā)生的變化，因此從治療靶向的角度來看更有趣。”其他數(shù)百種蛋白質(zhì)僅在晚期感染區(qū)域發(fā)生改變。“這些新的蛋白質(zhì)變化代表了科學(xué)家開發(fā)新藥的進(jìn)一步目標(biāo)，”Unwin說。

令人吃驚的是，在第6個(gè)大腦區(qū)域CB中20%的蛋白質(zhì)的表達(dá)發(fā)生了變化，而這個(gè)區(qū)域之前被認(rèn)為不受AD的影響。作者寫道:“令人驚訝的是，許多人認(rèn)為CB在病理上‘不受影響’，但它顯示出大量的蛋白質(zhì)變化。”這些變化也不同于其他三個(gè)受影響最大的地區(qū)。“我們的數(shù)據(jù)表明,CB嚴(yán)重影響廣告在分子水平上,至少在晚期疾病…CB的變化不同于大腦中看到其他地方增加的可能性,而不是“幸免”,CB以不同的方式影響到其他大腦區(qū)域,鑒于它顯示小病理學(xué),這些變化可能反映了一定程度的積極保護(hù)。”

進(jìn)一步的分析強(qiáng)調(diào)了許多受AD影響的生物學(xué)途徑，特別是與先天免疫反應(yīng)有關(guān)的途徑。“在廣告,骨料Aβ可以觸發(fā)其和啟動(dòng)免疫反應(yīng),和持久化海拔Aβ可能引起慢性先天免疫系統(tǒng)的反應(yīng),”研究人員建議。“在這項(xiàng)研究中,我們觀察到有力的證據(jù)為全球的激活先天免疫反應(yīng),包括急性期反應(yīng)、補(bǔ)體系統(tǒng)(古典和替代途徑),凝血系統(tǒng),符合普遍存在,這表明這可能是一個(gè)相對(duì)較早(萎縮)事件發(fā)病機(jī)制。”

Pathway-level分析還發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路以及參與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控的通路，在AD腦中受影響最嚴(yán)重的區(qū)域普遍失調(diào)，有證據(jù)表明存在全球和區(qū)域代謝缺陷。作者指出:“從流行病學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)和功能性神經(jīng)影像學(xué)研究來看，腦代謝和能量的缺陷是AD發(fā)病機(jī)制的核心。”

有趣的是，相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)了4個(gè)候選基因，syntaxin binding protein 1 (STXBP1)，折疊素應(yīng)答中介蛋白1 (sin response-mediator protein 1, CRMP1)，肌動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白10同源物(ACTR10)，和兩棲動(dòng)物蛋白(AMPH)，這可能解釋了AD蛋白表達(dá)應(yīng)答的“重要部分”，科學(xué)家進(jìn)一步指出。“我們發(fā)現(xiàn)，這四種基因似乎是已知的與AD發(fā)展有關(guān)的各種病理過程的核心，這一發(fā)現(xiàn)很重要，并提示我們應(yīng)該開展進(jìn)一步的工作，以關(guān)注這些潛在的AD發(fā)展關(guān)鍵介質(zhì)的作用。”

研究小組的結(jié)論是，這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)為研究AD在單個(gè)蛋白質(zhì)水平和通路水平上的腦區(qū)域特異性提供了新的見解。該研究小組指出:“我們?cè)谖鍌€(gè)區(qū)域觀察到了分子變化程度和親和程度之間的聯(lián)系，這使我們能夠描繪出蛋白質(zhì)表達(dá)的可能‘早期’和‘晚期’變化，并揭示了以前一些新的途徑和過程的參與。”“第6個(gè)區(qū)域CB顯示出一種出乎意料的截然不同的蛋白質(zhì)變化模式，這暗示了一種保護(hù)性反應(yīng)的誘導(dǎo)。”

“我們認(rèn)為，我們?cè)陔S后受影響的區(qū)域看到的變化代表了細(xì)胞死亡前的早期疾病變化，”Unwin說。“這些對(duì)藥物開發(fā)人員來說是很好的新目標(biāo)，我們知道盡早進(jìn)行干預(yù)很重要。”

英國(guó)阿爾茨海默病研究中心主任Rosa Sancho博士評(píng)論說:“通過研究數(shù)千種蛋白質(zhì)，這項(xiàng)激動(dòng)人心的研究繪制出了阿爾茨海默病患者大腦發(fā)生變化的詳細(xì)分子圖譜。”“在網(wǎng)上免費(fèi)提供這些信息將有助于研究人員在阿爾茨海默氏癥患者復(fù)雜多變的大腦環(huán)境中導(dǎo)航，并識(shí)別出未來藥物可能針對(duì)的過程。”在英國(guó)有超過50萬人患有阿爾茨海默氏癥，目前還沒有能夠減緩或阻止這種疾病在大腦中發(fā)展的治療方法。像這樣的開創(chuàng)性研究正在推動(dòng)取得新的突破，這些突破將改變?nèi)藗兊纳睢?/p>