Orchard Therapeutics總裁兼執(zhí)行長(zhǎng)Mark Rothera對(duì)GEN表示，未來三年，Orchard Therapeutics計(jì)劃為三種基因療法申請(qǐng)美國(guó)和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，并開始在最近同意租賃的加州弗里蒙特生產(chǎn)自己的產(chǎn)品。

Rothera說，Orchard的第一批監(jiān)管文件計(jì)劃在2020年提交給兩家候選公司:針對(duì)異色性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥(MLD)的OTL-200和針對(duì)腺苷脫氨酶嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥(ADA-SCID)的OTL-101。2021年，Orchard計(jì)劃對(duì)OTL-103進(jìn)行BLA測(cè)試，這是一種治療wiskot - aldrich綜合征(WAS)的基因療法。

OTL-101是一種自體體外慢病毒基因治療，將是Orchard針對(duì)ADA-SCID的第二種治療方法。第一個(gè)是Strimvelis™(自體CD34 +細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)腺苷脫氨酶,或ADA),一個(gè)自體體外gammaretroviral基因療法在歐洲批準(zhǔn)后由葛蘭素史克(GSK)的發(fā)展。2016年，Strimvelis作為首個(gè)用于ADA-SCID患兒的自體體外基因治療獲得了歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)。

去年，葛蘭素史克將其罕見疾病基因治療產(chǎn)品(包括OTL-200和otl -103)轉(zhuǎn)讓給了Orchard公司。作為回報(bào)，葛蘭素史克獲得了Orchard公司19.9%的股份，以及未披露的階梯形付款和特許權(quán)使用費(fèi)，以及Orchard公司董事會(huì)的一個(gè)席位。

Rothera說，從那時(shí)起，Orchard就完成了與FDA關(guān)于OTL-101的bla前期和化學(xué)、制造和控制(CMC)會(huì)議。今年在BLA之前，Orchard計(jì)劃公布OTL-101新劑型注冊(cè)試驗(yàn)20例患者的兩年隨訪數(shù)據(jù)，隨后公布OTL-101低溫保存或“低溫”劑型臨床試驗(yàn)10例患者的移植數(shù)據(jù)。

“顯示療效和安全性的核心注冊(cè)數(shù)據(jù)都已經(jīng)完成。它們是在ADA-SCID完成的，是在MLD完成的，是在WAS完成的。“它們都是正的，我們已經(jīng)證明，我們已經(jīng)達(dá)到并超過了這些主要終點(diǎn)。”

過渡到低溫

“我們現(xiàn)在正在做的是向低溫產(chǎn)品過渡。換句話說，已經(jīng)證明它是有效的，它正在給病人的生活帶來很大的改變，它更多的是關(guān)于“我們想用什么來啟動(dòng)?”“我們選擇冷凍配方是因?yàn)樗鼘?duì)病人的實(shí)際意義。”

患者的干細(xì)胞將被收集起來運(yùn)往生產(chǎn)基地，在那里，細(xì)胞將被提純，并用慢病毒載體進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些基因修飾的干細(xì)胞將被冷凍。

“當(dāng)你冷凍它們時(shí)，你有時(shí)間進(jìn)行質(zhì)量控制:它們的細(xì)胞數(shù)量合適嗎?”它們有正確的向量拷貝數(shù)嗎?因?yàn)樵谀惆阉鼈兎呕夭∪梭w內(nèi)之前，你要確保它們盡可能好，”羅塞拉說。“我們對(duì)新鮮細(xì)胞配方的問題是，時(shí)間真的很緊迫。從轉(zhuǎn)導(dǎo)到植入患者體內(nèi)可能需要6個(gè)小時(shí)。然而現(xiàn)在我們可以真正的質(zhì)量控制潛在的幾周，以確保一切都很好，然后我們可以把他們送回病人那里，無論他們?cè)谀睦锝邮苤委?。它們可以被調(diào)節(jié)，然后這些細(xì)胞被解凍，它們被注入病人體內(nèi)Rothera補(bǔ)充說，基因療法的低溫配方代表著患者、Orchard和支付款人的勝利。

“病人不需要旅行。你們能更好地控制質(zhì)量。也從一個(gè)還款的觀點(diǎn),而不是假設(shè)德國(guó)病人必須為Strimvelis前往意大利,例如,和試圖說服德國(guó)保險(xiǎn)公司報(bào)銷的程序在意大利,現(xiàn)在病人將在德國(guó)德國(guó)報(bào)銷系統(tǒng)?？偟膩碚f，這是一種更實(shí)用、更有幫助的方式來推出這些產(chǎn)品。

Strimvelis、tl -200和tl -103是GSK與圣拉斐爾醫(yī)院(Hospital San Raffaele)和Telethon基金會(huì)(Telethon Institute for Gene Therapy)于2010年在米蘭聯(lián)合成立的。

Orchard公司計(jì)劃于2020年推出的另一款BLA(用于MLD的OTL-200)，將于2019年發(fā)布20名新配方注冊(cè)試驗(yàn)患者的2年和3年隨訪數(shù)據(jù)，以及cryo臨床試驗(yàn)的前3名患者的移植數(shù)據(jù)。

OTL-200與OTL-101和-103一樣，已被FDA授予罕見兒科疾病的稱號(hào)。這一認(rèn)定使Orchard獲得了FDA的快速審批流程，并使該基因療法在獲得FDA批準(zhǔn)后有資格獲得罕見兒科疾病優(yōu)先審查券。

對(duì)于OTL-103, Orchard計(jì)劃公布基因治療候選藥物新劑型注冊(cè)試驗(yàn)中8名患者的3年隨訪數(shù)據(jù)，并啟動(dòng)OTL-103 in WAS的低溫保存劑型臨床試驗(yàn)。

2021年內(nèi)部制造

這三個(gè)候選產(chǎn)品將由Orchard公司通過合同生產(chǎn)組織生產(chǎn)。Rothera說，長(zhǎng)期來看，Orchard計(jì)劃將合同生產(chǎn)和在加州弗里蒙特的工廠內(nèi)部生產(chǎn)結(jié)合起來。該公司表示，通過為慢病毒載體和低溫保存細(xì)胞治療產(chǎn)品提供額外的CGMP制造能力，弗里蒙特基地將增強(qiáng)其開發(fā)和交付慢病毒載體和基因校正造血干細(xì)胞以治療多種疾病的能力。

羅塞拉說:“我們有一個(gè)非常大的管道，這是一個(gè)有競(jìng)爭(zhēng)力的領(lǐng)域，我們能夠找到產(chǎn)能，因此我們希望通過建立一個(gè)載體和細(xì)胞產(chǎn)品制造設(shè)施來掌控自己的命運(yùn)。”

Orchard公司近期首次公開募股(ipo)凈利估計(jì)為2.056億美元，預(yù)計(jì)其中約8,000 - 9,000萬美元將用于該設(shè)施的設(shè)計(jì)和建設(shè)。

“我們需要完成設(shè)計(jì)工作，我們需要讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可我們打算建造該設(shè)施的方式，我們將讓FDA審查我們的計(jì)劃，并同意這一點(diǎn)。”然后我們開始建造。然后我們需要驗(yàn)證。我們可能要等到2021年才能完全投入使用。

與此同時(shí)，羅塞拉說，今年Orchard公司將推進(jìn)另外兩種臨床階段的基因治療候選方案。

2012年12月4日，在圣地亞哥舉行的2018年美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上，該公司在總統(tǒng)研討會(huì)上展示了概念驗(yàn)證的臨床數(shù)據(jù)。之后，該公司計(jì)劃設(shè)計(jì)并邀請(qǐng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)參與OTL-102對(duì)x相關(guān)性慢性肉芽腫疾病(X-CGD)的注冊(cè)試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，在接受體外自體基因治療的X-CGD患者中，免疫功能恢復(fù)的時(shí)間為12個(gè)月或更長(zhǎng)，在接受評(píng)估的7名患者中，有6名患者的功能中性粒細(xì)胞維持在10%的>水平。

2019年還計(jì)劃報(bào)告OTL-300用于輸液依賴性地中海貧血(TDBT)的臨床概念驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果。OTL-300已獲得歐洲藥物管理局(EMA)的優(yōu)先藥物(PRIME)指定，從而能夠從該機(jī)構(gòu)獲得更多和更早的反饋，并更快地進(jìn)行審查。

Orchard還擁有10個(gè)候選的臨床前管道，其中只有一些已經(jīng)公開，如黏液多糖型IIIA (MPS-IIIA)和型IIIB (MPS-IIIB)的項(xiàng)目。該公司表示，計(jì)劃為MPS-IIIA的OTL-201提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并支持啟動(dòng)該基因治療候選藥物的臨床試驗(yàn)。

Rothera說，作為GSK協(xié)議的一部分，Orchard獲得了其他幾個(gè)臨床前項(xiàng)目的選擇，其中包括MPS-I(也稱為Hurler綜合征)、X-CGD和球狀細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(GLD)。

羅瑟拉說:“我們的任務(wù)是改變罕見遺傳性疾病患者的生活，他們中的大多數(shù)人患有這些限制生命的、非?？膳碌募膊?，幾乎沒有治療選擇。”“作為一家公司，我們?cè)跇?gòu)建世界領(lǐng)先的基因治療管道方面取得了巨大進(jìn)展。”