最近市場(chǎng)上大量的免疫治療藥物給許多癌癥患者帶來(lái)了新的希望。然而，盡管利用免疫系統(tǒng)治療癌癥在一些病人身上顯示出巨大的希望，但對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，這種反應(yīng)不會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。現(xiàn)在，弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的研究人員正在研究為什么有些癌癥對(duì)免疫療法產(chǎn)生耐藥性，以及使用新技術(shù)來(lái)觀察癌癥細(xì)胞在免疫療法的壓力下是如何變化的。這項(xiàng)新研究的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然通訊》雜志上，文章題為《I類HLA轉(zhuǎn)錄缺失導(dǎo)致聯(lián)合免疫治療獲得性癌癥耐藥性》。

Fred Hutch的研究人員使用了一種新開發(fā)的測(cè)量單個(gè)細(xì)胞分子的方法，深入分析了聯(lián)合免疫療法對(duì)默克爾細(xì)胞癌患者的反應(yīng)。默克爾細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的由一種常見(jiàn)病毒引起的皮膚癌。

“20%的默克爾細(xì)胞患者最初對(duì)免疫治療有反應(yīng)，但后來(lái)復(fù)發(fā)——原因尚不清楚，”首席研究員凱利·保爾森醫(yī)學(xué)博士解釋說(shuō)他是弗雷德·哈奇學(xué)院的高級(jí)研究員。“了解復(fù)發(fā)的原因可以讓我們?cè)O(shè)計(jì)出免疫療法，可以長(zhǎng)期控制腫瘤，使癌癥成為一種更慢性的疾病。”

在目前的研究中，研究人員檢測(cè)了兩名最初對(duì)這種聯(lián)合療法有反應(yīng)的患者的癌細(xì)胞。這種聯(lián)合療法將檢查點(diǎn)抑制劑與t細(xì)胞療法結(jié)合，使免疫系統(tǒng)加速，t細(xì)胞療法能夠瞄準(zhǔn)并殺死癌細(xì)胞。T細(xì)胞療法包括從患者體內(nèi)取出T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行增殖，然后將它們注入患者體內(nèi)。他們最初注意到腫瘤在治療后縮小了。

在Fred Hutch的臨床護(hù)理伙伴西雅圖癌癥護(hù)理聯(lián)盟(Seattle Cancer care Alliance)照顧病人的保爾森博士說(shuō)，“我們?cè)谶@兩位病人身上都看到，癌癥幾乎完全消失了。”“癌細(xì)胞在萎縮，當(dāng)我們進(jìn)行活檢時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞實(shí)際上進(jìn)入了癌細(xì)胞，并幫助介導(dǎo)了這種衰退。”這很令人興奮，病人們都很好。

令人驚訝的是，一名病人從幾近進(jìn)入臨終關(guān)懷院到重返工作崗位，情況有所好轉(zhuǎn)。但大約兩年后，他的T細(xì)胞被注入體內(nèi)后，他的腿上出現(xiàn)了一個(gè)蟲子咬的痕跡。

“結(jié)果證明是轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌，”保爾森博士說(shuō)。“它長(zhǎng)得很快，經(jīng)過(guò)活檢，很快就出現(xiàn)在多個(gè)地方。”

另外，在第二個(gè)病人身上，癌癥復(fù)發(fā)了，但只是在一個(gè)孤立的地方。它仍在控制之中，沒(méi)有進(jìn)一步擴(kuò)散。在這兩名患者中，尚不清楚疾病復(fù)發(fā)的原因。

研究人員決定使用一種名為單細(xì)胞RNA測(cè)序的相對(duì)較新的技術(shù)，對(duì)T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中所有其他細(xì)胞的分子變化進(jìn)行更深入的觀察，看看發(fā)生了什么變化。保爾森博士說(shuō):“通過(guò)這樣做，我們能夠看到腫瘤是專門對(duì)T細(xì)胞隱藏的。”

腫瘤能夠做到這一點(diǎn)是通過(guò)移除三種基因中的一種使T細(xì)胞找到癌細(xì)胞?；蛉M，人類白細(xì)胞抗原或HLA，通常同時(shí)關(guān)閉或打開。傳統(tǒng)的方法是將HLA作為一個(gè)整體來(lái)測(cè)量，這使得關(guān)閉一個(gè)基因是無(wú)法檢測(cè)到的。但是單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示，HLA三元組中只有一塊被腫瘤隱藏了——如果沒(méi)有那一塊，癌細(xì)胞就會(huì)被T細(xì)胞看不見(jiàn)，腫瘤就會(huì)復(fù)發(fā)。

調(diào)查人員想看看這個(gè)問(wèn)題是否可以解決。保爾森博士和她的同事從其中一名患者身上培養(yǎng)細(xì)胞，并使用已經(jīng)在臨床上用于治療其他癌癥的藥物，這些藥物重新激活了癌癥標(biāo)志物。

最終，這些結(jié)果可以告訴人們，當(dāng)人們從最初的免疫治療復(fù)發(fā)時(shí)，將使用哪種聯(lián)合治療。研究人員正在測(cè)試這些組合。

“這絕對(duì)具有啟示性，”高級(jí)研究調(diào)查員Aude Chapuis博士總結(jié)道他是華盛頓大學(xué)的助理教授和Fred Hutch的助理成員。“我們不知道這些病人發(fā)生了什么，也不知道他們的癌癥是如何復(fù)發(fā)的。”現(xiàn)在我們能夠理解出了什么問(wèn)題，這給了我們一種解決問(wèn)題的方法。很明顯，我們需要一個(gè)多管齊下的方法，而不是一把能讓癌癥逃脫的匕首。