西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種名為TEAD1的蛋白質(zhì)，它似乎可以調(diào)節(jié)人腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞從原發(fā)腦瘤轉(zhuǎn)移到大腦其他區(qū)域的過程。他們的研究發(fā)表在《自然通訊》(Nature Communications)雜志上，研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)并移植到小鼠體內(nèi)的患者來源的多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)細(xì)胞中，敲除TEAD1基因會抑制癌細(xì)胞的增殖能力，降低細(xì)胞遷移速度。研究人員認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)可能會帶來新的治療方法，要么提高手術(shù)切除腫瘤的成功率，要么至少有助于阻止腫瘤復(fù)發(fā)。

Nadejda Tsankova醫(yī)學(xué)博士評論說:“我們的研究是第一個直接從患者手術(shù)后立即從腫瘤中取出膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，并分離出最具侵襲性的腫瘤亞克隆——膠質(zhì)瘤干細(xì)胞——以明確描述負(fù)責(zé)腫瘤遷移的機(jī)制的研究之一。西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)副教授。“我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子TEAD1指導(dǎo)了負(fù)責(zé)腫瘤遷移的基因的活動，尤其是，我們的研究表明AQP4基因是TEAD1的直接親遷移伙伴之一。”

Tsankova博士是該研究小組發(fā)表的論文《染色質(zhì)可及性分析揭示了TEAD1作為人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤遷移調(diào)節(jié)因子的作用》的高級作者。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成人最常見的原發(fā)性腦瘤，作者稱其為“盡管進(jìn)行了積極的治療，但預(yù)后不佳”。“一些腫瘤細(xì)胞能夠從手術(shù)切除部位邊緣以外的原發(fā)腫塊轉(zhuǎn)移，從而逃脫手術(shù)刀。”遠(yuǎn)離腫瘤核心的膠質(zhì)瘤細(xì)胞往往對化療反應(yīng)不佳，而這些細(xì)胞與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，作者補(bǔ)充說，他們認(rèn)為，可能是不同的機(jī)制調(diào)節(jié)這些遷移和腫瘤核心細(xì)胞。“考慮到浸潤邊緣的腫瘤細(xì)胞與浸潤邊緣的腫瘤細(xì)胞相比具有獨(dú)特的微環(huán)境和轉(zhuǎn)錄特征，這兩個群體可能受到不同分子途徑的調(diào)控。”

雖然之前在體外研究和對patient-derived移植小鼠的研究涉及許多轉(zhuǎn)錄因子在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤的生長和遷移的規(guī)定,腫瘤微環(huán)境在人類的大腦是非常不同的腫瘤細(xì)胞在實驗室培養(yǎng)皿或移植到老鼠,所以我們?nèi)匀徊涣私饧?xì)胞遷移控制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床病例。

為了嘗試獲得關(guān)于膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移的新見解，研究小組開發(fā)了一種從人類GBM組織中直接分離成膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的新方案，并研究了這種侵襲性腦癌的表觀遺傳景觀。結(jié)果突出了與腫瘤遷移相關(guān)的基因標(biāo)記，并將TEAD1過表達(dá)作為這些遷移標(biāo)記的一個關(guān)鍵特征。TEAD1是四種TEAD基因家族中的一種，當(dāng)研究小組分析了來自癌癥基因組圖譜(TCGA)的RNA測序數(shù)據(jù)中四種TEAD家族基因的表達(dá)水平時，他們發(fā)現(xiàn)TEAD1在150種不同的原發(fā)性GBM樣本中表達(dá)最高。TEAD1過表達(dá)也與已知遷移基因的過表達(dá)有關(guān)。他們寫道:“值得注意的是，在TCGA GBM樣本中，與TEAD1顯著共表達(dá)的基因在與細(xì)胞遷移和細(xì)胞粘附相關(guān)的術(shù)語上高度富集。”“……該分析優(yōu)先考慮TEAD1作為GBM腫瘤中表達(dá)最廣泛、最高的TEAD家族成員。”

為了測試TEAD1在GBM遷移中的作用，研究小組隨后使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，有效地敲除患者來源的GBM細(xì)胞中的基因。體外實驗證實TEAD1敲除細(xì)胞(TEAD1KO)與假基因工程細(xì)胞相比，其增殖和遷移能力降低。隨后，TEAD1細(xì)胞恢復(fù)了部分遷移能力。

移植到活老鼠體內(nèi)的TEAD1敲除細(xì)胞從最初注射部位滲透到大腦的能力也不如假基因改造的細(xì)胞。作者寫道:“盡管假性細(xì)胞廣泛浸潤到紋狀體，遠(yuǎn)離腫瘤注射部位，穿過胼胝體，TEAD1KO細(xì)胞主要是在注射部位周圍發(fā)現(xiàn)的，只有偶爾的浸潤細(xì)胞在整個大腦中計數(shù)。”

研究人員隨后的分析，包括比較TEAD1KO和sham細(xì)胞的RNA測序數(shù)據(jù)，旨在尋找TEAD1的潛在結(jié)合靶點(diǎn)。研究結(jié)果突出了編碼AQP4的基因。AQP4是一種蛋白質(zhì)，在控制水的運(yùn)動中發(fā)揮作用，當(dāng)細(xì)胞穿透大腦時，這種蛋白質(zhì)可以改變細(xì)胞的形狀。他們的分析表明，在遷移能力降低的TEAD1敲除細(xì)胞中，AQP4基因被關(guān)閉。試驗還表明，AQP4也是TEAD1在GBM體內(nèi)的直接結(jié)合靶點(diǎn)。

有趣的是，TEAD1缺失細(xì)胞的遷移能力可以通過TEAD1或AQP4的過表達(dá)來恢復(fù)。“TEAD1過表達(dá)可以恢復(fù)AQP4的表達(dá)，TEAD1和AQP4過表達(dá)都可以修復(fù)TEAD1敲除細(xì)胞的遷移缺陷，這表明TEAD1- AQP4在GBM遷移中起著直接的調(diào)控作用，”研究小組說。

“我們的研究數(shù)據(jù)提供了令人信服的證據(jù)，證明TEAD1通過AQP4信號促進(jìn)腫瘤遷移，而且，如果我們能夠抑制TEAD1的活性，就有可能阻止腫瘤細(xì)胞從主要腫瘤腫塊遷移出去，”Tsankova博士評論說。“這個新發(fā)現(xiàn)的信息對腦瘤治療有重要意義，可能會提高手術(shù)中切除整個腫瘤的成功率，或者至少延長腫瘤復(fù)發(fā)的時間。”該團(tuán)隊目前正在測試TEAD1的潛在抑制劑，看看它們能否阻止膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在體外和動物模型中遷移。