一種因其在癌癥中的作用而被研究的蛋白質(zhì)，可能代表一種令人驚訝的代謝綜合征和相關(guān)疾病(如2型糖尿病和脂肪肝)的新療法。在肥胖小鼠模型研究喬治敦Lombardi綜合癌癥中心的科學(xué)家們表明,迫使表達(dá)的天然蛋白質(zhì)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3 (FGFBP3或BP3)導(dǎo)致戲劇性的減肥和減少脂肪量“驚人的”,高血糖,逆轉(zhuǎn)脂肪肝,沒有明顯的副作用。

“我們發(fā)現(xiàn)，18天內(nèi)8次BP3治療足以使肥胖小鼠的脂肪減少三分之一以上，”該研究的高級(jí)研究員安東·威爾斯坦(Anton Wellstein)說(shuō)他是喬治敦大學(xué)腫瘤學(xué)和藥理學(xué)教授。“……BP3對(duì)代謝控制有顯著貢獻(xiàn)。”

喬治敦大學(xué)的研究人員建議，重組人BP3的臨床試驗(yàn)可以在新一輪的臨床前研究之后開始，這是可行的。該研究小組與紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院和瑞典卡羅林斯卡學(xué)院的同事在一篇題為《成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3 (FGFBP3)影響碳水化合物和脂質(zhì)代謝》的論文中，在科學(xué)報(bào)告中報(bào)告了他們的發(fā)現(xiàn)。

BP3是FGF蛋白家族中的一員，它存在于許多生物體內(nèi)，參與多種生物過(guò)程，如調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和傷口愈合。有些FGF還具有內(nèi)分泌功能。例如，BP1、BP2和BP3是結(jié)合和動(dòng)員其他FGFs的“伴侶蛋白”。

Wellstein博士的團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)BP3缺失的敲除小鼠顯示出脂質(zhì)代謝途徑的改變，血清和肝臟甘油三酯的降低。作者還指出，“高胰島素血癥和關(guān)鍵肝糖原基因上調(diào)的趨勢(shì)可能導(dǎo)致空腹血糖升高和胰島素抵抗異常，”。對(duì)BP3敲除動(dòng)物的聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果表明，內(nèi)源性BP3參與控制糖脂代謝途徑。

然后，研究人員在顯示代謝疾病的瘦素缺乏小鼠模型(ob/ob小鼠)中強(qiáng)迫BP3表達(dá)。給予小鼠BP3 (mBP3)表達(dá)載體18天，可顯著減輕體重、降低高血糖、減少脂肪質(zhì)量和降低脂肪肝。他們寫道:“與對(duì)照組相比，mBP3表達(dá)ob/ob的小鼠體重和體重增加明顯較低，同時(shí)內(nèi)臟白色脂肪組織(WAT)和肩胛間棕色脂肪組織(iBAT)也減少。”“服用mBP3能顯著降低高血糖。”

表達(dá)外源性mPB3的動(dòng)物的血糖水平也降低了。值得注意的是，外源性mBP3的表達(dá)與血清非酯化脂肪酸(NEFA)的顯著降低、FGF21和脂聯(lián)素水平的升高相關(guān)，而三克萊酯、膽固醇、磷脂和胰高血糖素的水平?jīng)]有變化。作者說(shuō):“令人吃驚的是，與血清中NEFA的減少、FGF21和脂聯(lián)素水平的增加相對(duì)應(yīng)，表達(dá)ob/ob的mBP3小鼠的肝臟顯示出脂肪變性的顯著減少，并且在顯微鏡下幾乎與健康肝臟無(wú)法區(qū)分。”ob/ob肥胖小鼠中BP3的慢性表達(dá)也抑制了糖原和化膿基因的表達(dá)。分析表明，慢性BP3治療可抑制參與調(diào)節(jié)肝臟代謝通路的限速基因和控制脂質(zhì)和葡萄糖合成的WAT基因。

研究人員接下來(lái)測(cè)試了外源性mBP3表達(dá)在飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠模型中的影響，該模型與人類肥胖的原因非常相似。該模型的結(jié)果與ob/ob小鼠相似，表明慢性BPE表達(dá)與“顯著的抗肥胖和抗糖尿病作用”有關(guān)。在這些動(dòng)物中，循環(huán)胰島素、FGF21、脂聯(lián)素和NEFA保持不變，盡管mbp3處理的小鼠表現(xiàn)出較低的血糖，以及參與脂肪生成和甘油三酯合成的基因的調(diào)節(jié)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，BP3與FGF蛋白19、21、23結(jié)合，參與調(diào)控代謝。FGF19和FGF21信號(hào)調(diào)節(jié)碳水化合物和脂肪的儲(chǔ)存和使用，而FGF23控制磷酸鹽代謝

“我們發(fā)現(xiàn)BP3對(duì)代謝控制有顯著的作用，”Wellstein博士說(shuō)。“當(dāng)你有更多的BP3伴侶可用時(shí)，F(xiàn)GF19和FGF21效應(yīng)會(huì)通過(guò)它們信號(hào)的增加而增強(qiáng)。”這使得BP3成為碳水化合物和脂質(zhì)代謝的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力。這就像紐約市有更多的出租車來(lái)接所有需要搭車的人。隨著新陳代謝的加快，血液中的糖分和肝臟中加工的脂肪被用作能量，而不是儲(chǔ)存起來(lái)。脂肪倉(cāng)庫(kù)也被開發(fā)出來(lái)。例如，F(xiàn)GF21的工作就是控制脂肪的分解，不管它是儲(chǔ)存的還是剛吃的。

研究人員指出，肥胖影響全球6.5億多人，是代謝綜合征的主要驅(qū)動(dòng)因素。代謝綜合征包括胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血壓和血脂異常。“我們的研究表明,BP3之間的交互和內(nèi)分泌fgf可以利用一種新穎的方式治療代謝性疾病和相關(guān)癥狀……顯著減少脂肪量和脂肪肝疾病,以及高血糖和缺乏促有絲分裂的反應(yīng),使BP3治療代謝性疾病的一個(gè)有吸引力的候選人。”