科羅拉多大學(xué)博爾德分校(University of Colorado Boulder)的科學(xué)家報(bào)告稱，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是許多神經(jīng)肌肉疾病關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素的淀粉樣蛋白，在健康肌肉組織的發(fā)育中也發(fā)揮著有益的作用。

“我們的研究首次表明，淀粉樣結(jié)構(gòu)不僅存在于健康骨骼肌的再生過(guò)程中，而且可能對(duì)其形成非常重要，”該研究的第一作者、醫(yī)學(xué)博士托馬斯·沃格勒(Thomas Vogler)說(shuō)?？屏_拉多大學(xué)博爾德分校分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)(MCDB)專業(yè)的候選人。

驚人的發(fā)現(xiàn)(“TDP-43和RNA形成amyloid-like myo-granules再生肌肉”),發(fā)表在《自然》上發(fā)表了一系列的潛在來(lái)源不可治愈的疾病,從肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)包涵體肌病(導(dǎo)致衰弱肌肉變性)對(duì)某些形式的肌肉萎縮癥,據(jù)研究人員介紹,世衛(wèi)組織認(rèn)為，它最終可能為肌肉骨骼疾病的治療開辟新途徑，并為帕金森病和阿爾茨海默病等相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的認(rèn)識(shí)，不同的淀粉樣蛋白在這些疾病中發(fā)揮著作用。

神經(jīng)肌肉疾病，包括肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥和包涵體肌病的主要組織病理學(xué)特征是rna結(jié)合蛋白TDP-43的細(xì)胞質(zhì)聚集。雖然編碼tdp -43的基因TARDBP的罕見突變常常導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊，但大多數(shù)患者在TARDBP中沒(méi)有突變。因此，野生型TDP-43的聚集在大多數(shù)患者中是由一種未知的機(jī)制產(chǎn)生的。

“在這里，我們表明TDP-43是正常骨骼肌形成的必要蛋白，在小鼠和人類骨骼肌再生過(guò)程中，它意外地形成細(xì)胞質(zhì)、淀粉樣寡聚體，我們稱之為肌粒。”肌顆粒與編碼肉瘤蛋白的mrna結(jié)合，并在肌纖維成熟時(shí)清除。雖然肌顆粒發(fā)生在正常的骨-肌再生過(guò)程中，但肌顆粒可在體外播散TDP-43淀粉樣纖維，并在包涵體肌病小鼠模型中增加。因此，增加或減少功能正常的肌顆粒的組裝或清除可能是神經(jīng)肌肉疾病中常見的細(xì)胞質(zhì)TDP-43聚集物的來(lái)源。

“許多退行性疾病都有類似的情況，即它們的蛋白質(zhì)聚集物在細(xì)胞中積累并破壞系統(tǒng)，”第一作者之一、醫(yī)學(xué)博士約書亞·惠勒(Joshua Wheeler)說(shuō)?？屏_拉多大學(xué)博爾德分校生物化學(xué)系學(xué)生。“由于這些聚集物有利于正常的再生，我們的數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞只是受到了損傷，并試圖自我修復(fù)。”

在這項(xiàng)研究中,Vogler MCDB布拉德·奧爾文教授,博士,研究肌肉生成,與惠勒和羅伊·帕克,博士,生物化學(xué)教授,同時(shí)研究RNA,為了研究一種叫做TDP-43的蛋白質(zhì),長(zhǎng)期以來(lái)一直懷疑是疾病的罪魁禍?zhǔn)?被發(fā)現(xiàn)在包涵體肌病患者的骨骼肌和ALS患者的神經(jīng)元。

但當(dāng)研究人員仔細(xì)檢查在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)的肌肉組織時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)TDP-43不僅存在于病變組織中，也存在于健康組織中。“這太令人震驚了，”歐文博士說(shuō)。“我們認(rèn)為這些淀粉樣的聚集體是有毒的，它們似乎是肌肉形成的正常組成部分，在特定的時(shí)間出現(xiàn)，然后在肌肉形成后再次消失。”

隨后的肌肉組織培養(yǎng)研究表明，當(dāng)編碼TDP-43的基因被敲除后，肌肉沒(méi)有生長(zhǎng)。當(dāng)研究人員觀察從肌肉再生的健康人身上提取的組織切片時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了TDP-43的聚集物或肌顆粒。進(jìn)一步的rna -蛋白圖譜分析顯示，這些簇似乎承載著如何構(gòu)建收縮肌纖維的指令。

惠勒和沃格勒都是跑步好手，也是長(zhǎng)期的朋友，他們?cè)谶M(jìn)行長(zhǎng)跑時(shí)提出了這項(xiàng)研究的最初想法?；堇照f(shuō)，數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)健康的運(yùn)動(dòng)員通過(guò)馬拉松和超級(jí)馬拉松等項(xiàng)目用力鍛煉肌肉時(shí)，他們的細(xì)胞內(nèi)可能也在形成淀粉樣的團(tuán)簇。

關(guān)鍵問(wèn)題仍然是:為什么大多數(shù)人能迅速清除這些蛋白質(zhì)，而其他人卻不能，因?yàn)檫@些顆粒，比如方糖，不會(huì)溶解，聚集在一起，導(dǎo)致疾病?

“如果它們正常形成并消失，就會(huì)有某種東西讓它們?nèi)芙猓?rdquo;奧爾溫博士說(shuō)。“找出其中的機(jī)制可能會(huì)為治療開辟一條新的途徑。”

研究小組還對(duì)研究大腦在受傷、引發(fā)疾病后是否會(huì)發(fā)生類似的過(guò)程感興趣。后續(xù)的研究將進(jìn)一步確定蛋白質(zhì)簇的作用。帕克博士說(shuō):“這是一個(gè)很好的例子，說(shuō)明了跨學(xué)科的合作是如何導(dǎo)致真正重要的工作的。”