從膳食補充劑中發(fā)現(xiàn)的可延長壽命的阿爾茨海默氏癥候選疾病
索爾克研究所(Salk Institute)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種新的抗衰老老年保護(hù)化合物的子類,這種化合物可以減緩小鼠的衰老,可能是治療阿爾茨海默病(Alzheimer 's disease, AD)的有希望的候選藥物。早期對不同嚙齒動物模型的研究表明,這種被稱為老年神經(jīng)保護(hù)素(GNPs)的化合物能夠改善記憶,并降低與AD相關(guān)的顯著毒性。目前正在進(jìn)行臨床前研究,以期將這兩種最有希望的化合物應(yīng)用于臨床開發(fā)。
“geroprotectors的理由是,如果一個可以擴展的壽命模型生物,比如老鼠,并將這種影響人類,那么你應(yīng)該能夠慢下來的出現(xiàn)許多與衰老相關(guān)的疾病,如阿爾茨海默氏癥,帕金森氏癥,癌癥和整體虛弱,評論戴夫•舒伯特博士,索爾克細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)實驗室的負(fù)責(zé)人和團(tuán)隊的發(fā)表論文的第一作者在藥理科學(xué)趨勢,題為“老年保護(hù)器:大腦的有效老年保護(hù)器。”
作者寫道,預(yù)防或抑制衰老相關(guān)疾病的能力是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的最大挑戰(zhàn)之一,“其中最頑固的就是老年癡呆癥。”“治療阿爾茨海默病的一種可能的方法是,在模型生物中識別出減緩衰老和延長壽命的候選藥物,因此可能代表支持人類健康衰老的老年保護(hù)因子。”研究小組稱:“我們的假設(shè)是,通過延緩衰老的生物學(xué)方面,與衰老相關(guān)的慢性疾病也將同時推遲,因為它們具有相同的生理風(fēng)險因素,即衰老過程本身。”
迄今為止,大約有200種化合物被發(fā)現(xiàn)可以延長包括酵母、蒼蠅和蠕蟲在內(nèi)的生物的平均或最長壽命。雖然其中一些化合物似乎會對常見的途徑產(chǎn)生影響,但目前尚不清楚是否所有組織的衰老都有所減緩,或者是否如某些分析所表明的那樣,不同的老年保護(hù)素會以一種組織特異性的方式降低總體死亡率。
索爾克研究所的研究人員專注于確定可能特別保護(hù)大腦和其他組織共同的衰老通路的老年神經(jīng)保護(hù)人。為了確定潛在的候選者,他們開發(fā)了一個表型篩選平臺,使用細(xì)胞培養(yǎng)試驗來重現(xiàn)不同年齡相關(guān)的大腦毒性。他們解釋說:“重要的是,所有的檢測結(jié)果都反映出,相對于年齡匹配的對照組,年老和患病的大腦狀況更為強健。”
利用該平臺篩選天然產(chǎn)物庫,突出顯示了兩種植物源化合物,一種是水果和蔬菜中的生物類黃酮非瑟酮,另一種是姜黃中的姜黃素(diferuloyl甲烷)。這兩種化合物都可以作為膳食補充劑,索爾克研究所擁有一項專利——由合著者、博士帕梅拉•馬赫(Pamela Maher)發(fā)明——其中包括一種增強記憶的非瑟酮。從這兩種化合物中,研究小組的屏幕還突出了三種合成AD候選化合物,CMS121、CAD31和J147,它們與非瑟酮和姜黃素一起,減少了衰老和癡呆的分子標(biāo)記,延長了小鼠和果蠅的壽命。
這三種衍生物在不同的AD模型中均有顯著的改善記憶、減輕炎癥、維持突觸、清除毒性淀粉樣肽的作用。研究人員指出:“更令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是,它們和它們的天然產(chǎn)物前體可以延長壽命和/或延緩衰老的生理和分子方面。”
研究人員還證明,候選藥物會影響二甲雙胍和雷帕霉素參與的分子通路,這兩種物質(zhì)都被發(fā)現(xiàn)可以降低模型生物的衰老速度。基于這些新的和先前的研究結(jié)果,研究小組提出,非瑟酮、姜黃素和這三種合成衍生物可以被歸類為老年神經(jīng)保護(hù)劑。“因為我們發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)品姜黃素和非瑟酮也是gnp,也可以作為補充劑在市場上買到,所以它們現(xiàn)在可以提供一些治療效果,”馬赫博士說。
研究人員正致力于將非瑟酮衍生物CMS121和姜黃素衍生物J147用于人體試驗。CMS121最近獲得了美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)對IND研究的資助,而一項IND申請批準(zhǔn)啟動針對老年癡呆癥的J147臨床試驗,目前正在接受FDA的審查。研究人員指出,J147是研究最深入的姜黃素衍生物,已被證明在十幾種神經(jīng)退行性疾病和記憶增強的嚙齒動物模型中有效。CMS121具有與天然非瑟酮相同的GNP特性,但其效力要高得多。
研究人員同時也在評估gnp對其他器官的影響。舒伯特博士建議說:“如果這些藥物對其他身體系統(tǒng)有好處,比如維持腎功能和整體肌肉健康,它們可能會被用于治療或預(yù)防衰老疾病的其他方式。”
索爾克研究所的科學(xué)家們建議,對阿爾茨海默氏癥候選患者的識別,驗證了他們的藥物發(fā)現(xiàn)模型,并可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)新的GNP化合物,支持健康的衰老。他們總結(jié)說,迄今為止鑒定出的化合物“……定義了一類新的人類GNP候選藥物,可以單獨使用,也可以與特定疾病的化合物聯(lián)合使用,用于治療與老年相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病,甚至可能是衰老本身。”
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