傳統(tǒng)上，藥物和有害細(xì)菌之間的斗爭集中在尋找新的抗菌素藥物上，但病原體幾乎不可避免地對開發(fā)的每一種抗生素產(chǎn)生耐藥性。位于西雅圖的華盛頓大學(xué)(UW)的一個研究小組現(xiàn)在開發(fā)了一種新策略，通過阻斷微生物的變異和進(jìn)化能力，來阻止這種產(chǎn)生抗微生物藥物耐藥性(AMR)的能力

由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UW medical school)微生物學(xué)副教授胡拉·梅里克(Houra Merrikh)領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，一種名為Mfd的細(xì)菌蛋白質(zhì)是一種“可進(jìn)化因子”，在不同類型致病菌的變異能力中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。禁用該蛋白可降低突變率，降低結(jié)核分枝桿菌(Mtb)和傷寒沙門氏菌等致病菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性的能力。在分子細(xì)胞的研究報告中，研究人員指出，“抗進(jìn)化藥物”的開發(fā)，滅活了這些可進(jìn)化因子，代表了一條“對抗AMR危機(jī)”的未探索之路。他們發(fā)表的論文題為“抑制抗生素耐藥性的進(jìn)化”。

作者指出，人類與已經(jīng)發(fā)展出AMR的病原體之間的斗爭是一場“進(jìn)化軍備競賽”，我們目前正在輸?shù)暨@場競賽。據(jù)估計，全世界每年至少有70萬人死于抗菌素耐藥性，到2050年這一數(shù)字可能上升到1000萬人，并超過癌癥成為全球主要的死亡原因。我們針對致病菌的大部分策略都集中在開發(fā)新的抗生素藥物上，但正如該團(tuán)隊所指出的，“臨床使用的每一種抗生素都出現(xiàn)了耐藥性。”

許多致病菌，包括引起結(jié)核病的結(jié)核分枝桿菌，可以迅速變異產(chǎn)生對抗生素具有耐藥性的菌株。從理論上講，通過識別和阻斷促進(jìn)突變的因素來降低這種突變能力，可以防止這些病原體發(fā)展成AMR。華盛頓大學(xué)的研究小組專注于高度保守的細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)位酶蛋白Mfd，它與它在人類中的功能類似物cbd一起，被認(rèn)為參與了DNA修復(fù)機(jī)制。他們的新研究表明，Mfd也是一個關(guān)鍵的進(jìn)化因子，對細(xì)菌的突變能力至關(guān)重要。進(jìn)化因子指的是蛋白質(zhì)增加突變率從而加速細(xì)菌進(jìn)化的能力。

對傷寒鏈球菌、結(jié)核分枝桿菌等不同類型病原菌的檢測表明，該蛋白在實驗室培養(yǎng)的生長過程中以及在真核細(xì)胞感染過程中均能促進(jìn)突變。mfd介導(dǎo)的誘變效應(yīng)在宿主體內(nèi)既保守又在細(xì)菌生長和復(fù)制過程中增強(qiáng)。Mfd的缺乏也阻止了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。使用野生型結(jié)核分枝桿菌和缺乏Mfd的結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行的試驗顯示，它們對利福平產(chǎn)生耐藥性的能力存在顯著差異，缺乏Mfd的菌株對利福平的耐藥性降低了1000倍。“這些數(shù)據(jù)表明，正如在其他物種中觀察到的那樣，Mfd在Mtb-a發(fā)現(xiàn)的AMR的發(fā)展中至關(guān)重要，具有潛在的臨床意義，”作者說。

使用typhimurium進(jìn)行的初步研究證實，Mfd可促進(jìn)超突變，這是導(dǎo)致AMR迅速發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制，對AMR的發(fā)展至關(guān)重要。有趣的是，大約一半的被研究菌株在耐甲氧芐啶的過程中產(chǎn)生了超突變等位基因。相反，缺乏Mfd的菌株不會形成超突變等位基因。研究小組寫道:“產(chǎn)生超突變可能提供一種適應(yīng)性策略來進(jìn)化出高水平的抗生素耐藥性，而Mfd可能會促進(jìn)這一現(xiàn)象。”

包括進(jìn)化分析在內(nèi)的一系列測試證實，Mfd支持許多不同病原菌對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性。“……數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明，Mfd通過其促突變功能促進(jìn)了對抗生素耐藥性的進(jìn)化，它可能對獲得多種突變至關(guān)重要，”作者說。

他們承認(rèn)，目前尚不清楚的是Mfd如何促進(jìn)突變和抗生素耐藥性的發(fā)展。一種可能的解釋是，在DNA修復(fù)過程中，該蛋白通過“容易出錯”的間隙填充來促進(jìn)突變DNA修復(fù)。他們補充說:“Mfd也可能促進(jìn)DNA修復(fù)在不包含受損DNA的位點。”在正常生長條件下，Mfd可能通過抑制其他DNA修復(fù)途徑促進(jìn)突變。

“根據(jù)我們的研究結(jié)果，我們提出阻斷可進(jìn)化性因素，特別是Mfd，可能是解決AMR危機(jī)的革命性策略，”作者說。反進(jìn)化論“一類新的藥物目標(biāo)打碼或其他可發(fā)展性因素,促進(jìn)誘變可能補充新抗菌素和緩解這個問題的染色體突變促進(jìn)AMR……原則上,藥物目標(biāo)打流行性流感減毒活疫苗(或關(guān)鍵SOS因素)可以用抗生素治療期間的感染,減少發(fā)病的治療耐藥性的可能性。”

作者說，他們的研究還向藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)社區(qū)傳達(dá)了一個重要的信息，即強(qiáng)調(diào)靶向基本途徑蛋白。“……這種方法的有效性可能有限，”他們指出。“在治療感染(或各種疾病，如癌癥)期間，以非必需蛋白(如Mfd)為靶點的補充藥物有可能顯著提高當(dāng)前治療方案的效率和/或效力。”