一個國際研究小組發(fā)現(xiàn)了一種血液標志物，他們希望這種標志物能成為一種廉價而簡單的檢測方法的基礎，從而預測和監(jiān)測大腦損傷和阿爾茨海默氏癥(Alzheimer 's disease)等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，這種疾病可能要在癥狀顯現(xiàn)前10年或更早出現(xiàn)。

這種蛋白質(zhì)被稱為“神經(jīng)絲光鏈”(NfL)，它是健康腦細胞的內(nèi)部骨架的一部分，但隨后在腦脊液(CSF)和血液中被發(fā)現(xiàn)，這是神經(jīng)損傷或死亡的結果。在患有遺傳性早發(fā)性阿爾茨海默氏癥(Alzheimer 's disease)的家庭中進行的研究表明，NfL血液水平的變化可以預測腦損傷和疾病的發(fā)展和進展。

“這不是絕對的神經(jīng)絲的濃度,但其演化,這是有意義的,并允許對未來預測疾病的進展,”馬張超說,博士,德國中心高級研究員神經(jīng)退行性疾病(DZNE),這項研究的主要研究者之一,據(jù)《自然醫(yī)學。“我們能夠預測大腦質(zhì)量的損失和兩年后實際發(fā)生的認知變化。事實上，在預測受影響的參與者患上阿爾茨海默氏癥的16年前，攜帶有缺陷基因的個體和沒有突變的親屬之間的血液蛋白質(zhì)水平差異就已經(jīng)被檢測出來了。

華盛頓大學研究生斯蒂芬妮·舒爾茨是這篇論文的第一作者之一，她說:“癥狀出現(xiàn)前16年確實是疾病發(fā)展的早期階段，但即使在那時，我們也能看到差異。”“這可能是一個很好的臨床前生物標志物，可以用來識別哪些人會繼續(xù)出現(xiàn)臨床癥狀。”

研究人員在一篇題為《血清神經(jīng)絲動態(tài)預測阿爾茨海默病癥狀前的神經(jīng)退行性變和臨床進展》的論文中描述了他們的發(fā)現(xiàn)。

作者解釋說，大腦的變化可以在神經(jīng)退行性疾病的臨床癥狀變得明顯之前很多年就開始了，但是早期發(fā)現(xiàn)并不是常規(guī)。阿爾茨海默病的特點是皮質(zhì)萎縮和警示有毒存款amyloid-β和τ。這些病變可以檢測到核磁共振成像(MRI),正電子發(fā)射斷層掃描(PET),或通過測量水平的amyloid-βCSF和τ蛋白,但后者需要一個侵入性脊椎抽液。“腦脊液采集是侵入性的，成像方式昂貴;因此，它們不太適合常規(guī)的臨床實踐。這意味著通常只有在癥狀出現(xiàn)后才進行診斷。

盡管淀粉樣蛋白是大多數(shù)阿爾茨海默病發(fā)育性血液測試的重點，DZNE和華盛頓大學的研究人員采取了不同的方法。“我們的血液測試不是觀察淀粉樣蛋白，而是觀察它在大腦中的作用，即神經(jīng)退行性變。換句話說，我們關注的是神經(jīng)元的死亡。

當腦細胞死亡時，它們的遺骸可以在血液中檢測出來。“然而，正常情況下，這些蛋白質(zhì)在血液中迅速降解，因此不太適合作為神經(jīng)退行性疾病的標志物，”Jucker補充說。“然而，一個例外是一小片所謂的神經(jīng)絲，它對這種降解具有驚人的抵抗力。”

為了研究血液中的NfL水平是否能夠預測神經(jīng)退行性疾病的進展，研究人員求助于一組參與了主要遺傳性阿爾茨海默氏癥網(wǎng)絡(DIAN)的家庭，該網(wǎng)絡由華盛頓大學領導。一些家庭成員攜帶罕見的基因變異，導致阿爾茨海默病在攜帶者50歲、40歲甚至30歲時發(fā)展。攜帶相關突變的父母有50%的可能性將該突變遺傳給他們的后代，而任何遺傳了該突變的孩子幾乎不可避免地會在大約與父母相同的年齡出現(xiàn)癡呆癥狀。這給了研究人員一個機會去研究在認知癥狀出現(xiàn)之前的幾年里大腦發(fā)生了什么。

研究人員對參與DIAN研究的405人進行了研究，其中包括247名攜帶早發(fā)性遺傳變異之一的人和162名未受影響的親屬。每個參與者之前都接受過腦部掃描和認知測試?？茖W家的分析顯示，在有缺陷基因的個體中，NfL水平在基線時更高，而且隨著時間的推移也在上升。相比之下，未受影響的親屬的NfL水平仍然很低，而且基本穩(wěn)定。在攜帶突變的個體出現(xiàn)認知癥狀之前的16年，NfL水平的這些差異就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了。“通過對NfL的一系列測量，我們發(fā)現(xiàn)NfL的年變化率早在估計癥狀出現(xiàn)前16年就可以區(qū)分非攜帶者和突變攜帶者。”研究人員寫道。“這幾乎比使用單一時間點的NfL絕對水平要早10年。”

NfL水平上升的速度也與大腦中與記憶有關的楔前葉區(qū)域收縮和變薄的速度相當。研究人員說:“事實上，在癥狀出現(xiàn)前16年左右，楔前葉變薄也被檢測到，這表明NfL的變化非常敏感，足以發(fā)現(xiàn)這種早期區(qū)域腦萎縮。”

他們分別對39名患者進行了前瞻性評估，以研究血液NfL水平是否可以預測認知能力下降。結果顯示，血液NfL水平快速上升的人更有可能在兩年后的后續(xù)門診中出現(xiàn)腦萎縮和認知能力下降的跡象。“雖然我們的未來的預測分析不充分的證明,NfL變化率確實是一個更好的預測疾病進展(神經(jīng)退化和認知能力下降)比絕對NfL的價值觀,我們的觀察表明,這是阿爾茨海默病發(fā)生前癥狀的情況,而絕對NfL水平在癥狀階段更好的預測,”團隊。

有趣的是，雖然NfL濃度的變化速度與大腦退化密切相關，但與淀粉樣蛋白沉積的相關性較低。這可能表明神經(jīng)元的退化獨立于引發(fā)疾病的淀粉樣蛋白沉積。“NfL和皮質(zhì)萎縮之間的聯(lián)系,而不是amyloid-β沉積,符合腦amyloid-β聚合的引發(fā)后續(xù)的神經(jīng)退化,不過,后來成為相互獨立的疾病階段。”

“確認我們在遲發(fā)性阿爾茨海默病中的發(fā)現(xiàn)，并確定神經(jīng)絲變化需要評估的最佳臨床可預測性的時間段，這將非常重要，”德國DIAN研究的負責人Jucker說。

“這是一個很容易納入神經(jīng)病學臨床篩查測試的東西，”合著者Brian Gordon博士說，他是華盛頓大學馬林克羅特放射學研究所放射學助理教授。“我們在阿爾茨海默氏癥患者身上進行了驗證，因為我們知道他們的大腦經(jīng)歷了很多神經(jīng)退行性變，但這種標記并不是阿爾茨海默氏癥特有的。”高水平可能是許多不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷的征兆。然而，他承認，“我們還不能告訴人們，‘五年后你就會得癡呆癥。’”“……我們都在朝著這個目標努力。”