索爾克研究所(Salk Institute)的研究人員發(fā)現(xiàn)，維生素D的一種合成衍生物可以破壞保護(hù)胰腺腫瘤的細(xì)胞屏障，使這種看似難以穿透的癌癥更容易受到治療藥物的影響。

這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了胰腺癌的人體試驗(yàn)，甚至在它今天發(fā)表在《細(xì)胞》雜志之前。通過攻擊一種叫做纖維化的傷口修復(fù)機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)可能對其他難以治療的腫瘤，如肺癌、腎癌和肝癌，也有意義。

“雖然這種藥物在人類的成功與胰腺癌仍不清楚,這些發(fā)現(xiàn)在動物實(shí)驗(yàn)中是強(qiáng)大的,提高希望正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將與這個可怕的疾病給人們希望真正的新型療法,”羅納德·埃文斯說,沙克的基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室主任和高級新論文的作者。

胰腺癌是最致命的癌癥之一，近年來史蒂夫•喬布斯(Steve Jobs)和帕特里克•斯韋茲(Patrick Swayze)等知名人士的去世，突顯了這一事實(shí)。美國國家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的數(shù)據(jù)顯示，美國每年約有4.6萬人被確診，約4萬人死于這種疾病。

“對于胰腺癌來說，5年生存率是所有癌癥中最低的，”埃文斯說。“問題的一部分在于，胰腺癌的科學(xué)研究及其對治療的著名耐藥性尚未得到理解，這就是為什么我們所做的工作如此重要。”

Evans和他的同事們知道胰腺腫瘤與周圍細(xì)胞(稱為腫瘤微環(huán)境)交流的能力是其生長的關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞發(fā)出信號，使微環(huán)境發(fā)炎和致密;腫瘤周圍的“活盾”不僅幫助腫瘤生長，而且阻止免疫細(xì)胞和化療藥物的進(jìn)入，使癌癥特別難以治療。

evanss與全國各地的研究人員合作，參與了一項(xiàng)由Stand Up to cancer支持的跨學(xué)科計劃，他們想弄清楚如何將這種發(fā)炎的微環(huán)境恢復(fù)到正?；?ldquo;靜止”狀態(tài)，并削弱腫瘤周圍的細(xì)胞壁。

“有證據(jù)表明，微環(huán)境的激活在理論上是可逆的，但沒有人確切知道是什么導(dǎo)致了這種激活，這使得關(guān)閉它變得非常困難，”索爾克的博士后研究員瑪拉·謝爾曼(Mara Sherman)說，她是這篇新論文的第一作者。

Sherman、Evans和他們的合作者將注意力集中在這一細(xì)胞壁的一個組成部分上:胰腺星狀細(xì)胞，它通常通過短暫地切換到激活狀態(tài)來對小的損傷做出反應(yīng)，從而刺激新的細(xì)胞生長。然而，在癌癥的病例中，腫瘤附近的星狀細(xì)胞——對腫瘤發(fā)出的信號作出反應(yīng)——會不斷地被激活。星狀細(xì)胞的這種慢性激活為腫瘤細(xì)胞提供了額外的生長因子，從而幫助它們增殖，但同時也在腫瘤周圍形成了一種像墻一樣的屏障，保護(hù)其免受化療藥物和其他抗癌藥物的侵襲。

2013年，埃文斯的研究小組發(fā)現(xiàn)，肝臟中的星狀細(xì)胞可能會被一種經(jīng)過化學(xué)修飾的維生素D滅活。他們想知道，這種情況是否同樣適用于胰腺，盡管人們認(rèn)為胰腺組織中不存在維生素D受體。

但事實(shí)上，當(dāng)這組研究人員檢查胰腺中活化和失活的星狀細(xì)胞的差異時，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤附近活化的星狀細(xì)胞具有高水平的維生素D受體。當(dāng)研究人員在活化的星狀細(xì)胞中加入經(jīng)過修飾的維生素D后，這些細(xì)胞迅速恢復(fù)到健康的滅活狀態(tài)，停止產(chǎn)生刺激生長和炎癥的信號。

這是一個很大的驚喜，因?yàn)榫S生素D作為胰腺癌的一種治療方法已經(jīng)被嘗試過很多次了，但是從來沒有起過作用，”Evans說。

Evans解釋說，事實(shí)證明，活化的星狀細(xì)胞能迅速分解正常的維生素D，阻止維生素與受體結(jié)合。但是通過對維生素D類似物的系統(tǒng)分析，研究小組發(fā)現(xiàn)了一種經(jīng)過修飾的維生素D，它在體外更穩(wěn)定、更有彈性、更有效。

為了觀察這種新的類似維生素d的化合物是否能夠阻止腫瘤的生長，Evans和他的團(tuán)隊(duì)接下來研究了它在老鼠身上的有效性。研究人員發(fā)現(xiàn)，與單純化療相比，將這種藥物與現(xiàn)有的化療藥物聯(lián)合使用可以延長50%的壽命。

“考慮到維生素D本身并沒有攻擊癌細(xì)胞，這真的很了不起，”Salk的資深科學(xué)家、這項(xiàng)新研究的共同通訊作者邁克爾·唐斯(Michael Downes)說。“它正在將環(huán)境改變?yōu)榛熕幬锇l(fā)揮作用所需的更有利環(huán)境。”

研究表明缺乏維生素D的人更容易患胰腺癌。根據(jù)新的結(jié)果，Evans認(rèn)為健康水平的維生素D可能有助于維持星狀細(xì)胞中維生素D受體信號的正常傳遞，并抑制癌癥的生長——至少在腫瘤自身迫使星狀細(xì)胞“打開”之前是這樣。

唐斯說:“最近，其他研究小組已經(jīng)探索了徹底破壞微環(huán)境以削弱腫瘤的想法。”“我們的方法非常不同。我們只是想將腫瘤微環(huán)境重新編程到一個健康的狀態(tài)，而不是破壞它。這具有向腫瘤輸送更多藥物以及用正常的星狀細(xì)胞補(bǔ)充組織的雙重效果。

埃文斯的研究小組已經(jīng)與賓夕法尼亞大學(xué)的臨床醫(yī)生合作，開展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測試在胰腺癌手術(shù)前使用類似維生素d的藥物治療癌癥患者的有效性。Evans說:“以前的維生素D試驗(yàn)之所以失敗，是因?yàn)樗麄儾恢佬枰环N特殊形式的維生素D，而對于胰腺癌，這種維生素D必須與化學(xué)毒性藥物聯(lián)合使用。”“因此，通過重新思考這個問題，我們能夠開辟一條治療胰腺癌的新途徑，展望未來，希望還能治療其他疾病。”