發(fā)表在《科學(xué)》(Science)雜志上的一項(xiàng)研究將衰老過(guò)程與緊密包裝的細(xì)胞DNA束的惡化聯(lián)系起來(lái)，這項(xiàng)研究可能會(huì)帶來(lái)預(yù)防和治療與年齡有關(guān)的疾病的方法，如癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)。

在這項(xiàng)研究中，索爾克研究所(Salk Institute)和中國(guó)科學(xué)院(Chinese Academy of Science)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致過(guò)早衰老和死亡的沃納綜合征(Werner syndrome)背后的基因突變，導(dǎo)致了被稱為異染色質(zhì)的DNA束的惡化。

這一發(fā)現(xiàn)是通過(guò)尖端干細(xì)胞和基因編輯技術(shù)的結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的，它可能通過(guò)防止或逆轉(zhuǎn)異染色質(zhì)損傷，從而找到對(duì)抗年齡相關(guān)性生理衰退的方法。

“我們的研究結(jié)果表明，導(dǎo)致沃納綜合征的基因突變導(dǎo)致異染色質(zhì)的紊亂，而這種對(duì)正常DNA包裝的破壞是衰老的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，”這篇論文的高級(jí)作者胡安·卡洛斯·伊茲皮蘇亞·貝爾蒙特(Juan Carlos Izpisua Belmonte)說(shuō)。“這一發(fā)現(xiàn)的意義超出了沃納綜合癥，因?yàn)樗_定了衰老的一個(gè)中心機(jī)制——異染色質(zhì)紊亂——已經(jīng)被證明是可逆的。”

沃納綜合癥是一種遺傳性疾病，它會(huì)導(dǎo)致人們比正常情況下衰老得更快。在美國(guó)，大約每20萬(wàn)人中就有一人受到影響。患有這種疾病的人在年輕時(shí)就會(huì)患上與年齡有關(guān)的疾病，包括白內(nèi)障、2型糖尿病、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松癥和癌癥，大多數(shù)人在40多歲或50出頭時(shí)死亡。

這種疾病是由Werner綜合征RecQ螺旋酶樣基因(簡(jiǎn)稱WRN基因)突變引起的，該基因產(chǎn)生WRN蛋白。先前的研究表明，這種蛋白質(zhì)的正常形式是一種維持人體DNA結(jié)構(gòu)和完整性的酶。當(dāng)這種蛋白質(zhì)在沃納綜合征中發(fā)生突變時(shí)，它會(huì)破壞DNA的復(fù)制和修復(fù)，以及基因的表達(dá)，這被認(rèn)為是導(dǎo)致過(guò)早衰老的原因。然而，目前還不清楚突變的WRN蛋白是如何破壞這些關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程的。

在他們的研究中，索爾克的科學(xué)家們?cè)噲D準(zhǔn)確地確定突變的WRN蛋白是如何導(dǎo)致如此多的細(xì)胞混亂的。為此，他們利用一種先進(jìn)的基因編輯技術(shù)來(lái)刪除人類干細(xì)胞中的WRN基因，建立了沃納綜合征的細(xì)胞模型。這種疾病的干細(xì)胞模型為科學(xué)家們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中研究快速老化的細(xì)胞提供了前所未有的能力。由此產(chǎn)生的細(xì)胞與實(shí)際沃納綜合征患者的基因突變相似，因此細(xì)胞開(kāi)始比正常情況下衰老得更快。經(jīng)過(guò)更仔細(xì)的檢查，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，WRN基因的缺失還會(huì)導(dǎo)致異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的破壞。異染色質(zhì)是一種緊密排列在細(xì)胞核中的DNA。

這種DNA的捆綁就像一個(gè)交換機(jī)，控制基因的活動(dòng)，并指導(dǎo)細(xì)胞的復(fù)雜分子機(jī)制。在異染色質(zhì)束的外部是化學(xué)標(biāo)記，稱為表觀遺傳標(biāo)記，它控制著異染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。例如，這些化學(xué)開(kāi)關(guān)的改變可以改變異染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致基因表達(dá)或沉默。

Salk的研究人員發(fā)現(xiàn)，WRN基因的缺失導(dǎo)致異染色質(zhì)的紊亂，這表明WRN蛋白在維持異染色質(zhì)方面發(fā)揮著重要作用。事實(shí)上，在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)直接與穩(wěn)定異染色質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)相互作用——這是一種確鑿的證據(jù)，首次將突變的WRN蛋白直接與異染色質(zhì)的不穩(wěn)定聯(lián)系起來(lái)。

“我們的研究將Werner綜合征和異染色質(zhì)紊亂之間的聯(lián)系起來(lái)，概述了一種分子機(jī)制，通過(guò)這種機(jī)制，基因突變通過(guò)破壞表觀遺傳調(diào)控導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)程的普遍中斷，”Izpisua Belmonte說(shuō)。更廣泛地說(shuō)，它表明異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的累積改變可能是細(xì)胞衰老的一個(gè)主要潛在原因。這就產(chǎn)生了一個(gè)問(wèn)題:我們是否能夠逆轉(zhuǎn)這些變化——比如改造一所老房子或一輛汽車(chē)——以預(yù)防，甚至逆轉(zhuǎn)與年齡有關(guān)的衰退和疾病。

Izpisua Belmonte補(bǔ)充說(shuō)，還需要進(jìn)行更廣泛的研究來(lái)充分理解異染色質(zhì)在衰老過(guò)程中的作用，包括它如何與衰老過(guò)程中涉及的其他細(xì)胞過(guò)程相互作用，比如染色體末端(即端粒)的縮短。此外，Izpisua Belmonte小組正在開(kāi)發(fā)表觀遺傳學(xué)編輯技術(shù)，以逆轉(zhuǎn)表觀遺傳學(xué)的改變，并在人類衰老和疾病中發(fā)揮作用。