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      新的工具提供了有針對性的穩(wěn)定的編輯人類干細胞表觀基因組
      
			
      
				2019-01-10 17:01:28
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      索爾克研究所的科學(xué)家們開發(fā)了一種新的技術(shù)，可以糾正DNA上的化學(xué)標記中導(dǎo)致疾病的畸變，這種畸變會影響基因的表達方式。這些類型的化學(xué)修飾，統(tǒng)稱為表觀遺傳學(xué)或表觀基因組，在發(fā)育和疾病中越來越被認為與基因組序列本身同等重要。
      

      新的工具提供了有針對性的穩(wěn)定的編輯人類干細胞表觀基因組
      

      索爾克新技術(shù),它是在《科學(xué)》雜志上描述的5月4日,2017年,被用于模型與結(jié)腸癌相關(guān)的表觀基因組的突變和恢復(fù)適當?shù)募谆Ｊ皆诟杉毎麃碜曰颊?Angelman綜合征(如),一種罕見的神經(jīng)退行性疾病往往誤診為自閉癥。除了建模和治療表觀遺傳疾病，這項技術(shù)還有望用于研究人類發(fā)展和一般生物學(xué)。
      

      Salk教授Juan Carlos Izpisua Belmonte說:“我們對這項工作為理解疾病過程和開發(fā)有效的新療法開辟了許多新途徑感到興奮。”“發(fā)現(xiàn)如何編輯基因組是一個巨大的進步——這種編輯表觀基因組的技術(shù)是另一個飛躍。”
      

      Izpisua Belmonte的實驗室最近首創(chuàng)了一種方法來修改組成成人大部分組織的非分裂細胞的基因。這項新技術(shù)超越了基因的范疇，瞄準了最常見的表觀遺傳變化，即DNA甲基化，即甲基群附著在DNA上的化學(xué)標記。通常，這些標簽標志著基因已經(jīng)準備好開啟或關(guān)閉?？茖W(xué)家們越來越多地了解到，DNA甲基化涉及一系列生理和病理過程，從胚胎發(fā)育到生命后期某些疾病(包括癌癥)的發(fā)病。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了在短DNA序列上改變甲基化狀態(tài)的方法，但到目前為止，還沒有人能夠使這種改變在大范圍內(nèi)保持下去(這是基因正常激活或失活的先決條件)。
      

      因為80%的哺乳動物DNA是甲基化的，Izpisua Belmonte實驗室對未甲基化的區(qū)域很好奇。矛盾的是，這些區(qū)域往往富含潛在的甲基化位點，而且往往靠近基因轉(zhuǎn)錄信息開始的區(qū)域。然而，這些被稱為CpG島的區(qū)域，通常未甲基化。
      

      研究人員推測，干擾CpG島可能會引發(fā)新的甲基化。為了驗證這一假設(shè)，該團隊首先使用分子工具將沒有CpGs的DNA插入到靠近MLH1基因的島上。MLH1通常是未甲基化的，但如果它被甲基化，就會增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險。該小組能夠模擬結(jié)腸癌基因中異常的甲基化，作為一項原則的證明，從而開始了解異常的甲基化是如何與癌癥相關(guān)的。
      

      “關(guān)于CpG島，有趣的是它們能抵抗甲基化，”索爾克研究助理、論文第一作者Yuta Takahashi說。“但通過引入無cpg DNA，我們可以推翻阻止它的機制，然后誘導(dǎo)整個島的DNA甲基化。”
      

      由于知道它們可以在不屬于它們的地方誘導(dǎo)甲基化，研究小組接下來嘗試在它們屬于基因組但缺失的地方(比如在某些疾病中)附加甲基標記。Angelman綜合征(AS)是由于DNA甲基化異常導(dǎo)致神經(jīng)元中UBE3A蛋白缺失所致。這會導(dǎo)致患者的認知缺陷。通過使用他們的技術(shù)，研究小組糾正了異常的DNA甲基化，并在培養(yǎng)皿中恢復(fù)了作為神經(jīng)元細胞的UBE3A蛋白水平。
      

      研究人員表示，最令人興奮的是，他們引入的所有甲基化模式都是穩(wěn)定的，而其他表觀遺傳學(xué)技術(shù)則不是這樣。即使去除無cpg的DNA也不會影響新的甲基化。這一發(fā)現(xiàn)提供了一種重寫CpG島表觀遺傳標記的方法，也為深入了解CpG島受DNA甲基化保護的機制提供了思路。
      

      “我們開發(fā)了一項新技術(shù)，可以在多能干細胞中對CpG islands的DNA甲基組進行強大的編輯，這真是太棒了，這將有助于開發(fā)表觀遺傳疾病的細胞替代療法，”索爾克研究所的科學(xué)家、論文的合著者之一吳俊(Jun Wu)說。“但通過發(fā)現(xiàn)DNA甲基化的潛在機制，我們希望利用這項技術(shù)做得更多。”
      
			

			
        
      
			
      
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