是快速完成一項任務(wù)然后犯錯，還是緩慢而完美地完成它?在決定如何修復(fù)DNA斷裂時，細胞面臨著兩種主要修復(fù)途徑的相同選擇。這個決定很重要，因為錯誤的選擇可能導(dǎo)致更多的DNA損傷并導(dǎo)致癌癥。

索爾克研究所(Salk Institute)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種名為CYREN的微小蛋白質(zhì)可以幫助細胞在正確的時間選擇正確的路徑，這解開了DNA修復(fù)的一個長期謎團，并為研究人員提供了一種強大的工具，可以指導(dǎo)更好的癌癥治療。該作品將于2017年9月20日在《自然》雜志上發(fā)表。

索爾克分子和細胞生物學(xué)實驗室教授、這篇新論文的資深作者簡•卡爾塞德(Jan Karlseder)表示:“闡明DNA修復(fù)途徑，對于理解它們有時是如何產(chǎn)生毒性至關(guān)重要。”“我們發(fā)現(xiàn)CYREN的功能不僅增加了我們的知識，還為我們提供了一種潛在的抗癌新工具。”

雙鏈斷裂是發(fā)生在DNA上的最嚴重的損傷，它可以通過兩種途徑中的一種進行修復(fù):一種是稱為NHEJ(非同源端連接)的快速但易出錯的過程，另一種是稱為HR(同源重組)的較慢且無差錯的過程。更快的途徑有效地使斷裂的鏈重新斷裂，但是在多次斷裂的情況下，它會將錯誤的兩端連接在一起，使細胞的情況變得更糟。較慢的途徑是沒有錯誤的，因為它依賴于一個未受損的DNA序列來指導(dǎo)修復(fù)，但這意味著它只能在細胞復(fù)制其遺傳信息以進行分裂之后才能運作?？紤]到這一點，快速通道在DNA復(fù)制之前就已經(jīng)完全發(fā)揮作用，盡管它的機制是如此高效和多產(chǎn)，以至于科學(xué)家們想知道，為什么它在復(fù)制之后也沒有在競爭中勝過更慢、更精確的通道。長期以來，科學(xué)家們一直懷疑，在這些情況下，一定是有什么東西阻礙了更快的選擇。

這項新研究揭示了一種叫做CYREN的微蛋白，當DNA副本可以用于較慢的路徑時，這種蛋白會抑制較快的路徑。賽倫是索爾克的另一名科學(xué)家艾倫·薩格特利安(Alan Saghatelian)在2015年的一項研究中發(fā)現(xiàn)的。這項研究的目的是識別被稱為“短orf編碼肽”(short ORF-encoded peptide，簡稱SEPs)的小蛋白。

“在我們早期的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了許多這樣的肽，但直到卡爾塞德實驗室參與進來，我們才真正知道其中是否有重要的肽，”Saghatelian說，他是克萊頓基金會肽生物學(xué)實驗室的教授，也是這篇論文的合著者之一。“多虧了這項令人印象深刻的新工作，我們現(xiàn)在知道，在我們發(fā)現(xiàn)的數(shù)百種分子中，有一些確實很重要。”

Saghatelian的研究表明，CYREN與一種名為Ku的蛋白質(zhì)，也就是快速通道的主開關(guān)相互作用。為了確定這種相互作用的確切性質(zhì)，卡爾塞德的團隊研究了基因組中修復(fù)正常情況下受到抑制的區(qū)域，以防止危險的融合:染色體的末端，即端粒。研究人員可以通過人工干擾端粒來激活快速通道，使其成為檢測賽倫效應(yīng)的模型系統(tǒng)。

端粒提供了一個很好的研究工具，因為它們確實需要抑制修復(fù)，但有一些方法可以激活修復(fù)機制，這樣你就可以以一種非?？煽氐姆绞窖芯克Ｋ鳡柨说难芯啃〗M這樣做了，發(fā)現(xiàn)有了賽倫的存在，細胞復(fù)制DNA后就不會發(fā)生修復(fù)，這表明它確實關(guān)閉了主開關(guān)Ku。在沒有CYREN的情況下，Ku的快速通路在DNA復(fù)制前和復(fù)制后都是活躍的。

因為端粒實驗并沒有告訴研究小組很多關(guān)于快通路和慢通路之間競爭的信息，Arnoult接下來使用分子工具比較了有CYREN和沒有CYREN的活細胞的修復(fù)情況。她將名為CRISPR的DNA剪刀與修復(fù)引發(fā)熒光蛋白的基因結(jié)合起來，這樣她就可以以特定的方式切割DNA，并從隨后產(chǎn)生的顏色中看出修復(fù)的是哪條路徑。她還分析了所有發(fā)生的蛋白質(zhì)相互作用。

這些實驗表明，CYREN直接附著在Ku上抑制快速通路，這既取決于時間(DNA復(fù)制前或復(fù)制后)，也取決于DNA斷裂的類型(例如，是平滑的還是鋸齒狀的)。它的活動甚至可以調(diào)整快修復(fù)和慢修復(fù)的比例。

“我們的研究表明，CYREN是dna修復(fù)通路選擇的一個重要調(diào)節(jié)者，”Karlseder說，他是Salk的Donald和Darlene Shiley主席。“這項研究還指出了一種令人興奮的可能性，即可能會在癌細胞中引入DNA損傷，并利用聚氰胺阻止癌細胞進行修復(fù)。”