DNA修復(fù)對細(xì)胞活力，細(xì)胞存活和癌癥預(yù)防至關(guān)重要，但細(xì)胞修復(fù)受損DNA的能力隨著年齡的增長而下降，原因尚不完全清楚?，F(xiàn)在，由哈佛醫(yī)學(xué)院(HMS)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究揭示了一個(gè)事件分子鏈中的關(guān)鍵步驟，它允許細(xì)胞修補(bǔ)它們破碎的DNA。

該研究結(jié)果將于3月24日發(fā)表在“ 科學(xué)”雜志上，提供了一個(gè)關(guān)鍵的見解，即身體修復(fù)DNA的能力如何以及為何隨著時(shí)間的推移逐漸減少，并指出信號分子NAD作為蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子之前未知的作用DNA修復(fù)中的相互作用。一個(gè)世紀(jì)以前發(fā)現(xiàn)的NAD因其作為細(xì)胞破壞性氧化控制劑的作用而聞名。

另外，在小鼠中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，用NAD前體NMN治療減輕了與年齡相關(guān)的DNA損傷并且減輕了輻射暴露引起的 DNA損傷。

科學(xué)家警告說，由于生物學(xué)的重要差異，許多治療物質(zhì)的影響在小鼠和人類中往往是截然不同的。然而，如果在進(jìn)一步的動(dòng)物研究和人類中得到肯定，這些發(fā)現(xiàn)可以幫助為預(yù)防與衰老相關(guān)的DNA損傷的治療方法以及涉及輻射暴露和某些類型化療的癌癥治療鋪平道路，這些化療可以殺死腫瘤，在健康細(xì)胞中造成相當(dāng)大的DNA損傷。研究人員說，預(yù)計(jì)NMN的人體試驗(yàn)將在六個(gè)月內(nèi)開始。

“我們的研究結(jié)果揭示了細(xì)胞變性和衰老的關(guān)鍵機(jī)制，但除此之外，它們還指出了一種停止和逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)和輻射誘導(dǎo)的DNA損傷的治療途徑，”資深作者，遺傳學(xué)教授David Sinclair說。 HMS和悉尼新南威爾士大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授。

由Sinclair領(lǐng)導(dǎo)的先前研究表明，NMN可以逆轉(zhuǎn)小鼠的肌肉衰老。

一個(gè)有很多字符的情節(jié)

研究人員首先研究了懷疑在細(xì)胞衰老過程中起作用的蛋白質(zhì)和分子。其中一些是眾所周知的人物，另一些則是神秘人物。

研究人員已經(jīng)知道NAD隨著年齡的增長而穩(wěn)定下降，可以提高SIRT1蛋白的活性，延緩衰老并延長酵母，蒼蠅和小鼠的壽命。SIRT1和PARP1(一種已知可控制DNA修復(fù)的蛋白質(zhì))在其工作中消耗NAD。

另一種蛋白質(zhì)DBC1是人類中最豐富的蛋白質(zhì)之一，在從細(xì)菌到植物和動(dòng)物的生命形式中發(fā)現(xiàn)，是一種非常模糊的存在。因?yàn)镈BC1以前曾被證明能夠抑制活力增強(qiáng)的SIRT1，研究人員懷疑DBC1也可能以某種方式與PARP1相互作用，因?yàn)镻ARP1和SIRT1具有相似的作用。

“我們認(rèn)為，一方面SIRT1和DBC1之間以及另一方面SIRT1和PARP1之間存在聯(lián)系，那么PARP1和DBC1也可能參與某種細(xì)胞內(nèi)游戲，”Jun Li說，第一作者研究和HMS遺傳學(xué)系的研究員。

他們是。

為了更好地了解三種蛋白質(zhì)之間的化學(xué)關(guān)系，科學(xué)家測量了人體腎細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用的分子標(biāo)記。DBC1和PARP1彼此強(qiáng)大地結(jié)合在一起。然而，當(dāng)NAD水平增加時(shí)，該粘合被破壞。細(xì)胞內(nèi)存在的NAD越多，PARP1和DBC1可能形成的分子鍵越少。當(dāng)研究人員抑制NAD時(shí)，PARP1-DBC1鍵的數(shù)量增加。換句話說，當(dāng)NAD充足時(shí)，它會阻止DBC1與PARP1結(jié)合并干擾其修復(fù)受損DNA的能力。

研究人員表示，這表明隨著年齡的增長NAD下降，越來越少的NAD分子可以阻止DBC1和PARP1之間的有害相互作用。結(jié)果：DNA斷裂未修復(fù)，隨著這些斷裂隨時(shí)間累積，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，細(xì)胞突變，細(xì)胞死亡和器官功能喪失。

避免惡作劇

接下來，要了解NAD究竟是如何阻止DBC1與PARP1結(jié)合的，該研究小組將歸入DBC1的一個(gè)名為NHD的區(qū)域，這是一種口袋狀結(jié)構(gòu)，在生命形式和物種的大約80,000種蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，其功能躲過了科學(xué)家。該團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)表明，NHD是NAD結(jié)合位點(diǎn)，在DBC1中，NAD阻斷該特定區(qū)域以防止DBC1與PARP1鎖定并干擾DNA修復(fù)。

辛克萊說，由于NHD在物種間非常普遍，這一發(fā)現(xiàn)表明，通過與物種結(jié)合，NAD可能起到類似的作用，避免許多物種之間的有害蛋白質(zhì)相互作用，從而控制DNA修復(fù)和其他細(xì)胞存活過程。

為了確定蛋白質(zhì)如何在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿和生物體內(nèi)相互作用，研究人員用NAD前體NMN處理了年輕和年老的小鼠，NAD前體NMN占NAD分子的一半。NAD太大而不能穿過細(xì)胞膜，但NMN很容易穿過細(xì)胞膜。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，NMN與另一個(gè)NMN分子結(jié)合形成NAD。

正如預(yù)期的那樣，老鼠的肝臟中NAD水平較低，PARP1水平較低，而且DBC1粘在背上的PARP1數(shù)量較多。

然而，在用他們的飲用水接受NMN一周后，老鼠在NAD水平和PARP1活性方面顯示出顯著差異。老鼠肝臟中的NAD水平高達(dá)與年輕小鼠相似的水平。用NMN處理的小鼠細(xì)胞也顯示出增加的PARP1活性和更少的PARP1和DBC1分子結(jié)合在一起。動(dòng)物也表現(xiàn)出分子標(biāo)記的下降，這些標(biāo)記表明DNA損傷。

最后一步，科學(xué)家將小鼠暴露于DNA損傷輻射。用NMN預(yù)處理的動(dòng)物細(xì)胞顯示較低水平的DNA損傷。這些小鼠也沒有表現(xiàn)出典型的輻射誘導(dǎo)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)畸變，例如白細(xì)胞計(jì)數(shù)改變和淋巴細(xì)胞和血紅蛋白水平的變化。甚至在輻射暴露后用NMN處理的小鼠中也觀察到保護(hù)作用。

總之，結(jié)果揭示了由DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡背后的機(jī)制。他們還建議，應(yīng)進(jìn)一步探索通過NMN治療恢復(fù)NAD水平，作為避免環(huán)境輻射的不良副作用以及癌癥治療的輻射暴露的可能療法。