生物學家發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)可以消除染色體過多或過少的細胞
大多數(shù)活細胞具有確定數(shù)量的染色體:例如,人細胞具有23對。隨著細胞分裂,它們會產(chǎn)生導致染色體獲得或喪失的錯誤,這通常是非常有害的。麻省理工學院的生物學家第一次發(fā)現(xiàn)了一種機制,免疫系統(tǒng)用這種機制消除這些遺傳上不平衡的細胞。在獲得或丟失染色體后,細胞幾乎立即發(fā)出信號,招募稱為自然殺傷細胞的免疫細胞,從而破壞異常細胞。
這些發(fā)現(xiàn)提高了利用該系統(tǒng)殺死癌細胞的可能性,癌細胞幾乎總是染色體太多或太少。“如果我們可以重新激活這種免疫識別系統(tǒng),那將是擺脫癌細胞的一種非常好的方法,”麻省理工學院生物系癌癥研究中的Kathleen和柯蒂斯大理石教授Angelika Amon說??坪站C合癌癥研究所,該研究的高級作者。
科赫研究所的研究科學家Stefano Santaguida是該論文的主要作者,該論文發(fā)表在6月19日的“ 發(fā)育細胞”雜志上。
“螺旋式下降”
在細胞分裂之前,其染色體復制,然后在細胞中間排列。當細胞分裂成兩個子細胞時,一半的染色體被拉入每個細胞。如果這些染色體不能正確分離,則該過程導致子細胞中染色體數(shù)量的不平衡 - 這種狀態(tài)稱為非整倍性。
當胚胎細胞中出現(xiàn)非整倍性時,它幾乎總是對生物體致命。對于人類胚胎,任何染色體的額外拷貝都是致命的,但21號染色體除外,它產(chǎn)生唐氏綜合癥; 染色體13和18,導致稱為Patau和Edwards綜合征的發(fā)育障礙; 和X和Y性染色體,其額外的副本可能會導致各種疾病,但通常不致命。
近年來,Amon的實驗室一直在探索非整倍性的明顯悖論:當正常的成體細胞變成非整倍體時,它會損害它們的存活和增殖能力; 然而,癌細胞幾乎都是非整倍體,可以不受控制地生長。
“非整倍性在大多數(shù)細胞中是非常有害的。然而,非整倍性與癌癥高度相關,其特點是生長上調(diào)。因此,一個非常重要的問題是:如果非整倍性阻礙細胞增殖,為什么絕大多數(shù)腫瘤是非整倍體?” Santaguida說。
為了嘗試回答這個問題,研究人員想要了解更多關于非整倍性如何影響細胞的信息。在過去幾年中,Santaguida和Amon一直在研究細胞在染色體錯誤分離后立即發(fā)生的情況,從而導致子細胞不平衡。
在這項新研究中,他們通過干擾正確的染色體附著于紡錘體的過程來研究這種不平衡對細胞分裂周期的影響,該紡錘體是在分裂前將染色體保持在細胞赤道處的結構。這種干擾導致一些染色體滯后并被拖入兩個子細胞。
研究人員發(fā)現(xiàn),在細胞經(jīng)歷了第一次分裂后,其中一些染色體分布不均勻,很快就會引發(fā)另一次細胞分裂,從而產(chǎn)生更多的染色體失衡,以及顯著的DNA損傷。最終,細胞完全停止分裂。
“這些細胞處于螺旋式下降狀態(tài),它們開始出現(xiàn)一點點基因組混亂,而且情況越來越糟,”阿蒙說。
針對非整倍性
隨著遺傳錯誤的積累,非整倍體細胞最終變得太不穩(wěn)定而不能繼續(xù)分裂。在這種衰老狀態(tài)下,它們開始產(chǎn)生炎癥誘導分子,如細胞因子。當研究人員將這些細胞暴露于稱為自然殺傷細胞的免疫細胞時,自然殺傷細胞會破壞大部分非整倍體細胞。
Santaguida說:“我們第一次見證了一種可能提供細胞染色體數(shù)目不平衡的清除機制。”
在未來的研究中,研究人員希望更準確地確定非整倍體細胞如何吸引自然殺傷細胞,并找出其他免疫細胞是否參與清除非整倍體細胞。他們還想弄清楚腫瘤細胞是如何能夠逃避這種免疫清除的,以及是否有可能重新啟動癌癥患者的過程,因為大約90%的實體瘤和75%的血癌是非整倍體。
“在某種程度上,腫瘤細胞,這是高度非整倍體,能逃避這種免疫監(jiān)視,”阿蒙說。“我們真的不了解它是如何起作用的。如果我們能夠弄明白這一點,那可能具有巨大的治療意義,因為事實上幾乎所有的癌癥都是非整倍體。”
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