基因?yàn)樯眢w中的細(xì)??胞提供指示，告訴他們?cè)撟鍪裁炊皇菫榱俗罴训匕l(fā)揮作用?；虻奈⑿∽兓?稱為突變)可能會(huì)產(chǎn)生重大影響。類似于計(jì)算機(jī)編碼中的故障，基因編碼中的故障可能導(dǎo)致細(xì)胞系統(tǒng)失控。然而，并非所有突變都是壞的。適應(yīng)性進(jìn)化過程選擇促進(jìn)酵母種群和癌癥中快速和不受抑制的生長的突變。當(dāng)癌細(xì)胞通過克隆自身繁殖時(shí)，許多突變傳遞給后代。其中一些是“搭便車” - 一直是騎行，但基本上是無害的 - 其他人是“驅(qū)動(dòng)因素”突變，負(fù)責(zé)癌癥的增長。

這種突變可能是癌癥的最大優(yōu)勢，但它們也可能是它的致命弱點(diǎn)：通過治療靶向驅(qū)動(dòng)突變可以抑制癌癥的生長。癌癥治療中的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)建議使用基因組測序來確定哪些基因突變或突變是推動(dòng)患者癌細(xì)胞生長的原因，但為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，必須能夠識(shí)別致癌驅(qū)動(dòng)因素突變。

不幸的是，確切地確定哪些突變是人類基因組中的驅(qū)動(dòng)因素就像試圖在眾所周知的干草堆中找到一根針。

一種可能的解決方案：查看較小的草堆中的突變。

利哈伊大學(xué)生物科學(xué)助理教授格雷戈里·朗和他的團(tuán)隊(duì)正在研究基因組如何使用實(shí)驗(yàn)室酵母群進(jìn)化數(shù)千代，酵母的基因組大小是人類基因組的千分之一。酵母，與烘焙和釀造啤酒中使用的酵母相同，通過分裂快速繁殖，使其成為研究無性種群(如癌癥)適應(yīng)性進(jìn)化的良好模型系統(tǒng)。

“酵母經(jīng)歷了每90分鐘一代 - 在24小時(shí)內(nèi)十代，”郎說。“與人類癌細(xì)胞不同，我們可以在實(shí)驗(yàn)室中維持?jǐn)?shù)百個(gè)相同的酵母種群，然后將它們進(jìn)化數(shù)千代。”

Lang和他的同事們最近采用了這種大規(guī)模的方法來量化11個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)化酵母群體的116個(gè)突變對(duì)生長的影響。他們發(fā)現(xiàn)只有20%的突變成功是司機(jī); 其余的都是為了騎行。他們的研究結(jié)果已發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊(PNAS)的一篇文章中，該文章稱：“搭便車和上位性會(huì)引起適應(yīng)人群的隊(duì)列動(dòng)態(tài)”，由Sean W. Buskirk和Ryan Emily Peave共同撰寫。

“如果你想要獲得促進(jìn)生長的進(jìn)化上顯著的突變譜的真實(shí)圖像，需要對(duì)個(gè)體突變進(jìn)行全面研究 - 使用人類基因組很難進(jìn)行，”Lang說。“在我們用酵母進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，我們能夠'洗牌'以隔離數(shù)千個(gè)孢子 - 全部來自同一個(gè)祖先 - 每個(gè)都有隨機(jī)組合的進(jìn)化突變來分析。這種大規(guī)模的方法可以讓我們測量，很好精確度，每個(gè)突變的適應(yīng)性效應(yīng)。然后我們可以量化某些突變或突變組合對(duì)生長的重要性。“

“洗牌”以了解基因突變

一旦Lang和他的同事改組了酵母群體的基因組，他們就使用全基因組測序來推斷哪些突變或突變組合正在推動(dòng)增長。

“搭便車者的頻率不會(huì)增加，”郎說。“司機(jī)將以與健身效果成正比的速度增加。”

而不是尋找常見的突變 - 正如對(duì)一些癌癥基因組所做的那樣 - 然后推斷這些突變必須是驅(qū)動(dòng)因素，Lang的方法測量所有突變的影響，使得能夠識(shí)別更微妙的動(dòng)力學(xué)。

通過直接測量1,000代單一酵母菌株中所有突變的適應(yīng)性效應(yīng)，研究人員能夠明確地識(shí)別和量化驅(qū)動(dòng)突變的適應(yīng)性效應(yīng)，否則基于復(fù)發(fā)的方法可能會(huì)錯(cuò)過。

“將我們的結(jié)果與我們?cè)鴩L試過的先前基于復(fù)發(fā)的方法進(jìn)行比較，我們發(fā)現(xiàn)我們錯(cuò)過了具有'弱'或小影響的動(dòng)力學(xué)，以及罕見的突變，”Lang說。

該團(tuán)隊(duì)確定了一個(gè)突變組，其中突變相結(jié)合，提供的健康效益大于其個(gè)體效應(yīng)的總和。換句話說，一起傳遞的兩個(gè)突變的相互作用對(duì)生長產(chǎn)生了積極的影響。它們都沒有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的影響。

盡管酵母基因組已被廣泛研究，但此遺傳相互作用尚未被發(fā)現(xiàn)。

根據(jù)Lang的說法，這一發(fā)現(xiàn)說明了實(shí)驗(yàn)進(jìn)化的力量，以選擇增加生長的突變組合以及識(shí)別這種相互作用的方法。

郎說，他的團(tuán)隊(duì)在酵母中發(fā)現(xiàn)的確切突變不太可能發(fā)生在癌癥中。然而，他認(rèn)為了解酵母適應(yīng)的動(dòng)態(tài)可以提供對(duì)其他系統(tǒng)(如癌癥)中基因突變動(dòng)態(tài)的深入了解。

“在酵母中，我們有工具來回答我們希望能夠?yàn)榘┌Y群體回答的問題類型，”Lang說

“未來的工作將包括確定酵母中的其他遺傳相互作用，”Lang說。“實(shí)驗(yàn)進(jìn)化是一種很好的方式，可以增強(qiáng)我們目前對(duì)個(gè)體突變適應(yīng)的作用以及它們之間相互作用的認(rèn)識(shí)，這種知識(shí)有朝一日可能導(dǎo)致人類醫(yī)療保健的進(jìn)步。”