St. Jude兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新型結(jié)構(gòu)，它可以幫助酶通過像細(xì)胞膜表面的船一樣擺動(dòng)來解決具有挑戰(zhàn)性的生物學(xué)問題。這一發(fā)現(xiàn)提供了生命在分子水平上如何運(yùn)作以及未來抗生素可能的新目標(biāo)的一瞥。該研究本周作為Nature Structural and Molecular Biology的在線出版物出現(xiàn)。該研究的重點(diǎn)是一系列膜蛋白，這些蛋白質(zhì)存在于最簡單到最復(fù)雜的生命形式中。

研究人員知道，這種蛋白質(zhì)在細(xì)菌中稱為溶血磷脂酸?；D(zhuǎn)移酶或PlsC，對于組裝作為細(xì)胞膜主要成分的磷脂分子至關(guān)重要?？茖W(xué)家們也知道酶在生產(chǎn)過程中的作用是將一個(gè)分子從親水的(親水的)細(xì)胞質(zhì)中附著到膜中富含油脂(疏水)的不完全磷脂中。在這項(xiàng)研究中，研究人員確定了PlsC如何完成這一壯舉。“我們都知道石油和水不會(huì)混合?？茖W(xué)家們已經(jīng)被這個(gè)酶家族如何彌合這種鴻溝所困擾，”圣猶達(dá)傳染病部門成員Charles Rock博士說。他和圣喬德結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的成員Stephen White，D.Phil。領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，并且是該研究的共同對應(yīng)作者。懷特說：“其他研究人員試圖根據(jù)現(xiàn)有的跨膜蛋白結(jié)構(gòu)對這一過程進(jìn)行建模，這些模型對于這項(xiàng)任務(wù)沒有意義。”

為了解酶的成功，懷特和他的結(jié)構(gòu)生物學(xué)同事從一種生活在高溫下的細(xì)菌中結(jié)晶出一種熱穩(wěn)定的PlsC。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) - 來自實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬的證據(jù)支持 - 引導(dǎo)研究人員采用該解決方案。

“事實(shí)證明，大自然設(shè)計(jì)了一種非常聰明的'船'，解決了這方面的拓?fù)鋯栴}，可能還有數(shù)千種其他類似的蛋白質(zhì)，”洛克說。“這種蛋白質(zhì)看起來就像我們以前看不到的一樣;但是包括人類在內(nèi)的每一種生物都含有這些蛋白質(zhì)。”

跨膜蛋白通常穿過膜并在膜的任一側(cè)延伸。通過研究構(gòu)成PlsC的氨基酸并評(píng)估其他線索，St。Jude研究人員確定PlsC不能采用這種結(jié)構(gòu)。相反，PlsC晶體結(jié)構(gòu)顯示出一種船形分子，其在磷脂雙層的表面上航行而不是延伸穿過膜。

與船舶的穩(wěn)定龍骨一樣，研究人員報(bào)告稱PlsC具有延伸到細(xì)胞膜內(nèi)部的疏水部分。這將酶錨定在膜中，使PlsC直接進(jìn)入其部分完成的磷脂底物并產(chǎn)生用于細(xì)胞膜生長的成熟磷脂。PlsC還具有親水性片段，其延伸到胞質(zhì)溶膠中以進(jìn)入水溶性底物。

通過突變PlsC，研究人員證實(shí)了蛋白質(zhì)是如何錨定在細(xì)胞膜中的，并且從細(xì)胞質(zhì)中選擇了正確的?；?。“不同的細(xì)菌使用不同的酰基鏈來控制膜的動(dòng)態(tài)，”懷特說。“在原子水平上，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生兩條隧道，作為兩個(gè)基板在化學(xué)魔法發(fā)生的PlsC活性位點(diǎn)相遇的通道。一個(gè)底物從膜進(jìn)入第一個(gè)隧道，可溶性?；鶑牧硪欢送？吭诘诙l隧道里。“

通過改變細(xì)菌PlsC以改變第二個(gè)隧道的長度，研究人員表明其長度精確地確定了選擇哪個(gè)?；糜诜磻?yīng)。“隧道的作用就像一把尺子，選擇適合隧道的正確?；?，以創(chuàng)造所需的膜特性，”洛克說。

在St. Jude超級(jí)計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的分子動(dòng)力學(xué)模擬證實(shí)了研究人員關(guān)于PlsC如何發(fā)揮作用并履行其作用的假設(shè)。“該結(jié)構(gòu)提供了一種前所未有的建筑解決方案，并且通過類似蛋白質(zhì)的微小變化用于催化細(xì)胞膜內(nèi)的各種生化反應(yīng)，”Rock說。