研究人員發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)確轉(zhuǎn)錄DNA會(huì)覆蓋DNA修復(fù)

一個(gè)開創(chuàng)性和令人驚訝的發(fā)現(xiàn)為細(xì)胞最重要的事物提供了一個(gè)重大的概念變化：DNA轉(zhuǎn)錄過程的保真度 - 準(zhǔn)確地將DNA信息復(fù)制到RNA中，這是蛋白質(zhì)的前體 - 或DNA修復(fù)，可以避免丟失的染色體丟失。據(jù)“ 自然 ”雜志報(bào)道，研究人員發(fā)現(xiàn)，在模式生物大腸桿菌中，轉(zhuǎn)錄DNA的保真度是以DNA修復(fù)為代價(jià)的。“如果你問一群對(duì)細(xì)胞更重要的科學(xué)家，保持其DNA的完整性，包含所有有機(jī)體的遺傳信息，或轉(zhuǎn)錄的保真度 - 將DNA轉(zhuǎn)錄成RNA，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成的過程 - 絕大多數(shù)人都同意修復(fù)DNA更重要，“貝勒醫(yī)學(xué)院分子與人類遺傳學(xué)，分子病毒學(xué)和微生物學(xué)副教授Christophe Herman博士說。“在這項(xiàng)研究中，我們表現(xiàn)出相反的結(jié)果。”

眾所周知，DNA斷裂對(duì)于細(xì)胞來說是麻煩的，因?yàn)槿绻荒苷_修復(fù)，它們會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞基因或細(xì)胞死亡的主要不穩(wěn)定性。相反，轉(zhuǎn)錄過程中的錯(cuò)誤通常被認(rèn)為不太重要，因?yàn)檗D(zhuǎn)錄本是暫時(shí)的，如果一個(gè)是有缺陷的，細(xì)胞可以制造另一個(gè)。由于這些原因，大多數(shù)研究人員認(rèn)為DNA斷裂修復(fù)將超過轉(zhuǎn)錄以保護(hù)DNA完整性，并防止細(xì)胞丟失其染色體。

“科學(xué)家們幾十年來一直在研究DNA修復(fù)，并提供了大量有關(guān)它的信息。相比之下，我們對(duì)轉(zhuǎn)錄保真度知之甚少，”Herman說，他也是Dan L Duncan綜合癌癥中心的成員。“我的實(shí)驗(yàn)室在過去的12年里一直在研究轉(zhuǎn)錄的保真度。我們多年前就已經(jīng)證明轉(zhuǎn)錄錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致遺傳變化。這讓我們認(rèn)為轉(zhuǎn)錄保真度可能比我們?cè)认胂蟮母匾?。在這項(xiàng)研究中，我們想要調(diào)查去除GreA的后果，這是一個(gè)有助于確保轉(zhuǎn)錄過程對(duì)細(xì)菌大腸桿菌的保真度的因素，對(duì)DNA斷裂修復(fù)。“

意外的發(fā)現(xiàn)

“去除GreA后，細(xì)菌在修復(fù)模擬輻射的藥物造成的DNA損傷方面的效率提高了數(shù)百倍，”第一作者Priya Sivaramakrishnan博士說。在該項(xiàng)目開發(fā)期間，Herman實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生。“當(dāng)GreA不存在時(shí)，細(xì)菌可以更快地修復(fù)DNA斷裂。”

為了確定缺乏轉(zhuǎn)錄保真度如何導(dǎo)致更快的修復(fù)，研究人員開發(fā)了一種新的全基因組測(cè)序方法，他們將其命名為eXOnucleases測(cè)序(XO-seq)，以物理可視化活細(xì)胞中DNA修復(fù)的不同步驟。利用這種方法和其他方法，研究人員確定了GreA缺失促進(jìn)DNA修復(fù)的分子機(jī)制。

轉(zhuǎn)錄保真因子GreA阻止DNA修復(fù)的發(fā)現(xiàn)代表了DNA世界的一個(gè)主要范式轉(zhuǎn)變，因?yàn)樗馕吨_保正確的轉(zhuǎn)錄保真度是以降低細(xì)胞修復(fù)DNA的能力為代價(jià)的。“這完全出乎意料，”赫爾曼說。

“有一個(gè)過程可以幫助將DNA轉(zhuǎn)化為高質(zhì)量的RNA，從而產(chǎn)生高質(zhì)量的蛋白質(zhì)，細(xì)菌在DNA修復(fù)效率上付出了百倍的價(jià)格，”共同作者Susan Rosenberg博士說，Ben F. Love Chair在癌癥研究和分子和人類遺傳學(xué)教授，分子病毒學(xué)和微生物學(xué)以及貝勒的生物化學(xué)和分子生物學(xué)。羅森伯格還是貝勒Dan L Duncan綜合癌癥中心癌癥進(jìn)化計(jì)劃的領(lǐng)導(dǎo)者。“從細(xì)菌到人類的核酸基本生物學(xué)的保護(hù)是巨大的，”羅森伯格說。“我們假設(shè)在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)的這種機(jī)制也可能存在于其他細(xì)胞中，這將在許多領(lǐng)域產(chǎn)生影響，從癌癥到進(jìn)化。”

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