控制細(xì)胞如何形成身份的基本機(jī)制，如成為肌肉細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞，尚不完全清楚。包括癌癥在內(nèi)的多種疾病與細(xì)胞在成熟過程中沿著錯(cuò)誤的發(fā)育途徑相關(guān)聯(lián)。賓夕法尼亞大學(xué)佩雷??爾曼醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究表明，干細(xì)胞分化為心肌(以及通過擴(kuò)展其他細(xì)胞類型)的能力取決于基因組的哪些部分可用于激活，這是受控的通過DNA在細(xì)胞核中的位置。“這項(xiàng)研究的基礎(chǔ)是了解細(xì)胞對(duì)分子線索作出反應(yīng)以正確成為一種細(xì)胞類型的能力，”資深作者，心血管醫(yī)學(xué)助理教授Rajan Jain博士說。“我們想逐步了解這是如何實(shí)現(xiàn)的，因?yàn)槟軌虺蔀轶w內(nèi)任何細(xì)胞類型的干細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生心肌細(xì)胞。” Jain和聯(lián)合資深作者，Penn Medicine的執(zhí)行副院長兼首席科學(xué)官Jonathan A. Epstein博士本周在Cell發(fā)表了他們的研究結(jié)果。

該研究還表明，知道如何控制細(xì)胞在成熟過程中分化的速度對(duì)再生醫(yī)學(xué)具有重要意義?；蚪M的某些區(qū)域無法表達(dá)，因?yàn)樗鼈兙o密地包裹在細(xì)胞核的內(nèi)膜上(椎板) )。這些隔離和沉默的DNA區(qū)域稱為Lamin Associated Domains，或LAD。該小區(qū)研究表明，外圍沉默DNA的特定區(qū)域有助于確定細(xì)胞的身份。例如，如果神經(jīng)細(xì)胞基因保持沉默為LAD，則它們不能表達(dá)，因此細(xì)胞不會(huì)成為神經(jīng)元。然而，如果心臟細(xì)胞基因被釋放并且可以表達(dá)，如在心臟發(fā)育期間發(fā)生的那樣，則那些細(xì)胞變成心肌。多年來，細(xì)胞生物學(xué)家已經(jīng)知道在內(nèi)核膜附近發(fā)現(xiàn)了一些DNA，但這種定位的功能尚不清楚。“我們的工作表明，細(xì)胞通過將難以接近的壁櫥存放在其中成熟為另一種細(xì)胞類型所必需的關(guān)鍵基因和程序來定義其身份，”Jain說。“換句話說，一個(gè)細(xì)胞是'誰'，因?yàn)樗呀?jīng)沉默了'誰'它不是。” Penn團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種稱為組蛋白去乙酰化酶(Hdac3)的表觀遺傳酶將DNA連接到核周邊。“我們問：這種精心設(shè)計(jì)的DNA可用性控制是否會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞變成某種類型?” 耆那教說。當(dāng)他們刪除Hdac3時(shí)干細(xì)胞在心臟細(xì)胞分化期間，它們不受限制的含有心臟特異性基因的DNA區(qū)域，允許這些基因被激活，從而導(dǎo)致早熟，過快的分化。

“這項(xiàng)研究的意義深遠(yuǎn)，”愛潑斯坦說。“控制細(xì)胞分化以制造心臟組織或其他細(xì)胞類型的速度的能力對(duì)再生醫(yī)學(xué)具有重要意義。” 此外，在許多疾病，包括癌癥，細(xì)胞表達(dá)他們通常不會(huì)的基因，這改變了他們的身份。

該研究還探討了干細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)中稱為“能力”的經(jīng)典概念 - 細(xì)胞以特定方式對(duì)其環(huán)境作出反應(yīng)的能力。例如，一些肺細(xì)胞對(duì)香煙煙霧的反應(yīng)會(huì)變成癌癥，而另一些則不會(huì)。研究人員推測，這種差異可能是由于基因組區(qū)域可用于響應(yīng)與香煙煙霧相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，或者因?yàn)樵跓o核應(yīng)答細(xì)胞中這些相同基因的不可用性被鎖定在核周邊的沉默區(qū)域。

耆那教徒，愛潑斯坦和其他人正在努力確定核周邊基因組域的變化，或者保留它們的分子系鏈?zhǔn)欠袷前┌Y易感性的原因。這種方法也可以應(yīng)用于其他疾病，例如由于椎板的遺傳性遺傳異常導(dǎo)致的幾種形式的肌營養(yǎng)不良，心力衰竭和過早衰老。“我們的目標(biāo)是確定這些突變是否會(huì)導(dǎo)致DNA的異常束縛以及基因表達(dá)和疾病的變化。”

在未來，研究人員計(jì)劃操縱DNA的空間組織以誘導(dǎo)細(xì)胞采用不同的身份，并詢問可能在與人體疾病相關(guān)的人類疾病中起什么作用，包括糖尿病，阿爾茨海默病，心力衰竭的形式和癌癥。該小組還在擴(kuò)大他們的工作，以研究核膜組分突變的患者。