在童話故事中，將青蛙變成王子，將仆人變成公主或?qū)⑹笞兂神R的一切都是魔杖的浪潮。但在現(xiàn)實世界中，將一個生物轉(zhuǎn)化為另一個生物并不容易。僅在最近幾年，科學家才發(fā)現(xiàn)如何使用微小的個體活細胞。事實上，通過發(fā)現(xiàn)如何將普通人類皮膚細胞轉(zhuǎn)化為干細胞 - 胚胎中發(fā)現(xiàn)的同一種細胞，獲得諾貝爾獎的團隊獲得了諾貝爾獎。經(jīng)過艱苦的努力，這些細胞可以長大成為體內(nèi)任何其他類型的細胞。在過去的十年中，這種耗時的轉(zhuǎn)化技術(shù)為從出生缺陷到癌癥等許多疾病的發(fā)現(xiàn)打開了大門。

但是，如果科學家能夠切出一步，從皮膚細胞直接進入任何其他類型的細胞呢?“美國國家科學院院刊”上的一篇新論文提出了一種方法 - 并避免生成誘導多能干細胞的其他技術(shù)所涉及的所有中間步驟。

在論文中，他們提出了一種方法來利用現(xiàn)有的有關(guān)DNA活動的大量數(shù)據(jù)，并直接重新編程細胞。該公式還提供了一個藍圖，用于確定因子的最佳組合以及何時應添加它們以完成此重新編程。使用這個公式，作者能夠推斷出諾貝爾獎獲得團隊發(fā)現(xiàn)的因素，這個過程需要多年的反復試驗。

這一概念由密歇根大學的科學家團隊與馬里蘭大學和哈佛大學的同事共同開發(fā)，將基因組結(jié)構(gòu)和基因表達的生物學信息與一些數(shù)學相結(jié)合，使用一種稱為數(shù)據(jù)引導控制的方法。該論文的作者包括Roger Brockett，博士。哈佛大學和密歇根大學數(shù)學系主任Anthony Bloch博士

雖然本文闡述了一種轉(zhuǎn)化細胞的算法 - 并成功預測了重編程細胞已知的因子 - 但它并未直接在實驗室中測試該公式。作者計劃進一步測試他們的方法，并希望密歇根州和世界各地的科學家能夠嘗試它。

如果它結(jié)出果實，他們預測它可能具有應用，包括再生患病或丟失的組織，以及抗癌。“身體中的細??胞自然是專門的，”新生物學高級作者，生物信息學和數(shù)學研究員Indika Rajapakse博士說。“我們提出的建議可以提供做同樣的快捷方式，幫助任何細胞成為靶細胞類型。”

Rajapakse指出，直接重新編程的想法并不新鮮。在20世紀80年代后期，由已故科學家Harold Weintraub領(lǐng)導的團隊通過將細胞浸泡在一種分子中，將細胞直接轉(zhuǎn)化為肌肉細胞，這種分子促使細胞DNA中的某些基因被“讀取”。Rajapakse與Weintraub的同事Mark Groudine博士一起訓練。在Fred Hutchinson癌癥研究中心。

新模型建立在這一理念的基礎(chǔ)上，同時利用這些分子的力量，稱為轉(zhuǎn)錄因子或TF。

但是，不是將整個細胞培養(yǎng)物浸入一個TF中，科學家們的目標是在其生命周期的特定關(guān)鍵時刻針對具有特定TF的細胞。他們建立了一個數(shù)學控制模型，用于利用現(xiàn)在可以在分子水平上了解細胞的所有信息，并將其組合起來，以確定注射TF以獲得所需細胞類型的時間和順序。

“我們現(xiàn)在有很多來自RNA和轉(zhuǎn)錄因子活性的數(shù)據(jù)，以及來自染色體配置的Hi-C數(shù)據(jù)告訴我們兩條染色質(zhì)彼此接近的頻率，我們相信我們可以從細胞的初始配置到達所需的配置，“Rajapakse說。

Hi-C技術(shù)可以讓科學家們跟蹤DNA /蛋白質(zhì)復合物中被稱為染色質(zhì)的部分的位置和接觸。因此，即使兩個基因在長鏈DNA上相隔很遠，當它們循環(huán)，折疊鏈最終彼此相鄰時，它們可能彼此緊密接觸。如果其中一個基因被“讀取”，它可能產(chǎn)生一個轉(zhuǎn)錄因子，然后啟動另一個基因的“讀取”，以及某種蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，該蛋白質(zhì)以某種方式在轉(zhuǎn)化細胞中起關(guān)鍵作用。

在一種類型的單元中分析這些“拓撲關(guān)聯(lián)域”所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量是巨大的。但現(xiàn)代生物信息學技術(shù)使人們更容易理解這一切。

該論文的第一作者是Scott Ronquist，博士。學生在計算醫(yī)學和生物信息學系開始與Rajapakse合作，擔任密歇根大學的本科生。他和前博士后研究員Geoff Patterson博士領(lǐng)導了使用Rajapakse實驗室生成的基因表達和TAD數(shù)據(jù)以及公開獲得的基因表達和TF數(shù)據(jù)來測試他們的模型。他們能夠看到數(shù)據(jù)中反映正常細胞分化速度的模式。

現(xiàn)在，他們正在密歇根州的醫(yī)學博士Max Wicha，密歇根醫(yī)學的福布斯教授，UM的學術(shù)醫(yī)療中心，以及UM綜合癌癥中心的前任主任的實驗室中進行主動測試。“這種算法提供了一個對癌癥具有重要意義的藍圖，因為我們認為癌癥干細胞可能通過類似的重編程途徑從正常干細胞中產(chǎn)生，”作為PNAS論文的共同作者的Wicha說。“這項工作對再生醫(yī)學和組織工程也具有重要意義，因為它提供了產(chǎn)生任何所需細胞類型的藍圖。它還展示了將數(shù)學和生物學結(jié)合起來解開自然奧秘的美麗。”