一半以上的癌癥幸存者患有化療引起的認(rèn)知功能障礙，而且這種認(rèn)知功能障礙在癌癥消失后能夠持續(xù)數(shù)月或數(shù)年的時(shí)間。為了解釋這種認(rèn)知功能障礙背后的細(xì)胞機(jī)制，在一項(xiàng)的新研究中，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究人員證實(shí)作為一種廣泛使用的化療藥物，甲氨蝶呤(methotrexate)在大腦白質(zhì)的三種主要的細(xì)胞類(lèi)型中導(dǎo)致一系列復(fù)雜的問(wèn)題。這項(xiàng)新的研究也確定了一種潛在的療法。他們發(fā)現(xiàn)如今正在臨床試驗(yàn)中用于治療其他適應(yīng)癥的一種藥物在小鼠模型中逆轉(zhuǎn)了“化療腦(chemo brain)”癥狀。相關(guān)研究結(jié)果于2018年12月6日在線(xiàn)發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Methotrexate Chemotherapy Induces Persistent Tri-glial Dysregulation that Underlies Chemotherapy-Related Cognitive Impairment”。

隨著癌癥療法越來(lái)越多地允許患者在診斷之后存活許多年，化療腦變得越來(lái)越普遍。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的統(tǒng)計(jì)，美國(guó)如今有1550萬(wàn)癌癥幸存者，預(yù)計(jì)到2026年這一數(shù)字將達(dá)到2000萬(wàn)。但是，癌癥治療的認(rèn)知副作用可能會(huì)讓人變得虛弱并且持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間：成年人可能無(wú)法重返工作崗位，而且兒童們常常在學(xué)校里掙扎。論文第一作者、斯坦福大學(xué)研究員Erin Gibson博士說(shuō)，“他們活著真是太好了，但他們的生活質(zhì)量真的很糟糕。如果我們能夠采取任何措施來(lái)改善這種情形，那么很多人就能夠從中受益。”

科學(xué)家們?cè)缇椭兰装钡实人幬飼?huì)損害體內(nèi)快速分裂的細(xì)胞，但是人們對(duì)此類(lèi)藥物如何影響腦細(xì)胞的功能卻知之甚少。論文通訊作者、斯坦福大學(xué)神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)科學(xué)副教授Michelle Monje博士說(shuō)，“癌癥治療后的認(rèn)知功能障礙是一種真實(shí)而又公認(rèn)的綜合征。除了現(xiàn)有的癥狀療法---許多患者對(duì)此并不了解---之外，我們?nèi)缃裾趯ふ掖龠M(jìn)癌癥藥物引起的認(rèn)知功能障礙正常化的潛在干預(yù)措施。我們真地希望我們能夠采取干預(yù)措施、誘導(dǎo)再生和阻止大腦中的損傷。”

Monje補(bǔ)充道，化療腦在兒童癌癥患者中特別嚴(yán)重，而且兒童從更好的治療方法中獲益最多。在大腦白質(zhì)內(nèi)部除了傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的神經(jīng)元外，大腦中的白質(zhì)還含有其他的協(xié)助神經(jīng)元發(fā)揮作用的細(xì)胞。這項(xiàng)新的研究著重關(guān)注三種類(lèi)型的細(xì)胞：少突膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生和維持髓鞘，即包圍著神經(jīng)纖維的絕緣脂肪鞘;星形膠質(zhì)細(xì)胞，將神經(jīng)元與血液供應(yīng)聯(lián)系起來(lái)，促進(jìn)神經(jīng)元之間的正常連接形成，維持神經(jīng)元的環(huán)境;小膠質(zhì)細(xì)胞，作為一種免疫細(xì)胞，能夠吞噬和摧毀大腦中的外來(lái)入侵者，也能夠塑造神經(jīng)回路。

通過(guò)比較接受化療和未接受化療的兒童的死后額葉腦組織，這些研究人員發(fā)現(xiàn)在接受化療的兒童大腦中，少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系細(xì)胞的數(shù)量要少得多。為了弄清楚這些細(xì)胞發(fā)生了什么，這些研究人員給年輕小鼠注射甲氨蝶呤，它的注射水平旨在再現(xiàn)患者在癌癥治療期間的藥物暴露劑量。這些小鼠每周接受三劑甲氨蝶呤注射。在四周后，他們將接受這種藥物注射的小鼠的大腦與未接受注射的小鼠的大腦進(jìn)行了比較。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)化療藥物甲氨蝶呤會(huì)損害大腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞(oligodendrocyte precursor cell)的數(shù)量。在正常情況下，這些細(xì)胞能夠快速地發(fā)生分裂以便替換任何丟失的少突膠質(zhì)細(xì)胞，但是在接受甲氨蝶呤注射后，這種自我更新過(guò)程并沒(méi)有正確地發(fā)生。比正常更多的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞開(kāi)始進(jìn)入成熟為少突膠質(zhì)細(xì)胞的途徑之中，但是它們處于一種中間的未成熟狀態(tài)。在接受甲氨蝶呤治療六個(gè)月后，相同的問(wèn)題在小鼠的大腦中觀察到。

在接受氨甲喋呤注射后，對(duì)小鼠大腦的透射電鏡檢查表明神經(jīng)纖維周?chē)乃枨式^緣層厚度存在缺陷，這一點(diǎn)類(lèi)似于接受化療的患者大腦中發(fā)生的變化。接受甲氨蝶呤注射的小鼠在四周后也表現(xiàn)出行為問(wèn)題，包括運(yùn)動(dòng)障礙(前爪運(yùn)動(dòng)較慢)、用于在一個(gè)沒(méi)有遮蔽的環(huán)境中評(píng)估動(dòng)物感受威脅的“曠場(chǎng)(open field)”測(cè)試中的焦慮癥狀、注意力不集中和受損的短期記憶功能。

這些研究人員將健康小鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞注射到接受甲氨蝶呤治療的小鼠大腦中，以便觀察這些細(xì)胞的成熟問(wèn)題是否是在接受化療后大腦環(huán)境的某些方面引起的。這些少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞仍然以高于正常的速率開(kāi)始成熟，但是在成熟過(guò)程中并沒(méi)有卡住，這表明大腦環(huán)境是這些細(xì)胞異常成熟的部分原因。

小膠質(zhì)細(xì)胞激活進(jìn)一步的研究表明在接觸甲氨蝶呤至少6個(gè)月后，大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞受到持續(xù)激活。這些激活的小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)問(wèn)題。讓接受甲氨蝶呤治療的小鼠服用一種選擇性地剔除小膠質(zhì)細(xì)胞的藥物逆轉(zhuǎn)了化療腦的許多認(rèn)知癥狀，并逆轉(zhuǎn)了少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞成熟、星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和髓鞘厚度方面的異常。Monje說(shuō)，“這種疾病的生物學(xué)特性真正強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞間交談的重要性。在這種病理生理學(xué)中，每種主要的神經(jīng)細(xì)胞都會(huì)受到影響。”她猜測(cè)這種復(fù)雜的功能障礙也可能導(dǎo)致其他的認(rèn)知障礙。她說(shuō)，“我認(rèn)為與其說(shuō)這是一個(gè)例外，還不如說(shuō)這很可能是一種規(guī)律。”還需開(kāi)展更多的研究來(lái)準(zhǔn)確了解不同的細(xì)胞類(lèi)型如何彼此間發(fā)送信號(hào)，以及何時(shí)以及如何服用更好地靶向化療腦的藥物。Monje說(shuō)，“如果我們了解癌癥治療后導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的細(xì)胞和分子機(jī)制，那么這將有助于我們制定有效的治療策略。這是一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻。”