抗生素耐藥性日益嚴(yán)重的醫(yī)療危機,致病細(xì)菌已經(jīng)開發(fā)出屬性,逃避或克服許多可用藥物的毒性作用。這些微生物對多種藥物有抗性,限制醫(yī)生的選擇應(yīng)對病人的感染。因此,一系列的條件,包括肺炎、血液感染,淋病,變得更加危險,更昂貴的治療,醫(yī)療費用增加到每年200億美元。

當(dāng)研究人員尋找新的抗生素,他們必須克服這些微生物生存進(jìn)化的機制。今天的大多數(shù)藥物對革蘭氏陰性細(xì)菌不會工作得很好,這很難滲透,因為他們是兩個膜包圍細(xì)胞壁夾在中間。(革蘭氏陽性細(xì)菌外膜缺乏。)其他革蘭氏陰性細(xì)菌還部署防御系統(tǒng):他們將各式各樣的膜蛋白組裝成復(fù)雜的防御結(jié)構(gòu)射流泵,使細(xì)胞驅(qū)逐的微生物殺滅藥物在他們工作之前。

擊出射流泵是一種很有前途的戰(zhàn)略都創(chuàng)建新的藥物,使老抗生素回到生活,喬治亞理工學(xué)院的物理學(xué)家James c . Gumbart說技術(shù)。但目標(biāo)和中和這些結(jié)構(gòu),研究人員首先必須了解如何他們的功能。

這就是模擬可以幫助。從長遠(yuǎn)來看,Gumbart想模型分子動力學(xué)-分子射流泵如何交互的目的呈現(xiàn)這些防御無害。

作為這一過程一步,Gumbart和他的同事們已經(jīng)解開了射流泵的關(guān)鍵組件:肢端適配器蛋白質(zhì),鏈接的射流泵組件內(nèi)膜與外膜。“我們知道從不同結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),肢端泵是一個關(guān)鍵組成部分,橋梁之間的差距AcrB TolC,“兩個至關(guān)重要的膜蛋白。“除了一個結(jié)構(gòu)是否有作用,我們不知道,”Gumbart說。

為了更好的研究這種蛋白質(zhì),Gumbart和他的團(tuán)隊使用了泰坦,橡樹嶺的克雷XK7超級計算機領(lǐng)導(dǎo)計算設(shè)施,能源部(DOE)的用戶設(shè)備,模擬相關(guān)的形狀和肢端穩(wěn)定性,因為它與其他射流泵組件交互。3800萬小時的處理器時間的分配從能源部對理論和實驗的創(chuàng)新和新穎的計算影響(刺激)計劃支持他們的工作。研究還依賴于NAMD,分子動力學(xué)代碼由美國國立衛(wèi)生研究院的大分子建模和生物信息學(xué)中心伊利諾伊大學(xué)香檳分校模擬這樣的大型生物分子系統(tǒng)大量的計算機上并行處理器核心。

構(gòu)造模擬,研究小組利用新開發(fā)的模型膜和革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁大腸桿菌在原子論的細(xì)節(jié)。“了解裝配過程,我們必須考慮的環(huán)境,即周質(zhì)、膜之間的空間,“Gumbart說。“周質(zhì)包括許多蛋白質(zhì)以及細(xì)胞壁薄網(wǎng),讓細(xì)菌形狀和穩(wěn)定性在不同的環(huán)境中。”研究人員放置肢端射流泵內(nèi)部結(jié)構(gòu),包括合作伙伴蛋白質(zhì)AcrB,從內(nèi)心的信封,TolC,外層信封。

這些千兆級模擬,達(dá)到每秒一千萬億數(shù)學(xué)計算,創(chuàng)建并行版本的運動和能量這些細(xì)菌的蛋白質(zhì)和膜。個人模擬包括蛋白質(zhì)的構(gòu)象分子可以很容易地扭曲和重塑自己,微妙的不同。優(yōu)化他們的研究結(jié)果,研究人員可以偶爾交換之間的積極有利的構(gòu)象模擬,一種稱為復(fù)制的技術(shù)交流。使用此策略,科學(xué)家們可以映射系統(tǒng)的自由能。

最低的組合肢端,AcrB和TolC揭示場景和蛋白質(zhì)安排最有可能發(fā)生在一個細(xì)菌細(xì)胞。例如,目前尚不清楚肢端適應(yīng)其形狀之前或之后它最初,與AcrB Gumbart說。“我們的自由能的地圖應(yīng)該幫助我們區(qū)分這些可能性。”

團(tuán)隊也分析其數(shù)據(jù)尋求能源地圖顯示肢端干擾泵機組的構(gòu)象。“如果我們能穩(wěn)定這些構(gòu)象,我們希望能抑制多種藥物流出,“Gumbart說。這些信息可以指導(dǎo)新的設(shè)計,精確定位候選藥物外排泵抑制劑(epi)。“epi,反過來,將防止泵機組,否則阻礙其功能post-assembly。”

這樣的模擬也可以測試的影響epi Gumbart的合作者已經(jīng)設(shè)計,提供有價值的信息關(guān)于藥物候選人可能最有效,應(yīng)進(jìn)一步研究。

如果成功,這種策略可以恢復(fù)一些不再使用的抗生素,Gumbart說,因為研究人員預(yù)計,結(jié)合他們EPI可恢復(fù)其效力。

Gumbart和他的團(tuán)隊聚集一批數(shù)據(jù)僅一年。“已經(jīng)至少四到五年獲得使用常見的超級計算資源,”他說。團(tuán)隊成員包括杰瑞公園的橡樹嶺國家實驗室;大學(xué)的杰羅姆Baudry阿拉巴馬州亨茨維爾;俄克拉荷馬大學(xué)的海倫Zgurskaya;諾克斯維爾的田納西大學(xué)研究生亞當(dāng)綠色;和佐治亞理工學(xué)院研究生安東尼淡褐色。

更好的理解射流泵機組和策略來改變或阻止這些結(jié)構(gòu)可能是有用的治療其他疾病,。例如,一種不同類型的泵引起腫瘤細(xì)胞的耐藥性,Gumbart說。“事實上,射流系統(tǒng)在生活的所有領(lǐng)域。”

自今年春季完成模擬,Gumbart和他的同事們一直在分析結(jié)果數(shù)據(jù)量化自由能量,找到喜歡的模式和不好的構(gòu)象,甚至確定為什么只有一些突變影響泵機組。需要更多的模擬來解決相關(guān)問題,但目前的數(shù)據(jù)仍持有大量的秘密。Gumbart和他的團(tuán)隊將繼續(xù)挖掘。