費城兒童醫(yī)院(CHOP)的研究人員已經(jīng)確定了一種基因，該基因使用旨在研究大量大腦組織中的基因轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡的計算工具，可以在人類早期大腦發(fā)育過程中充當精神分裂癥的主要調(diào)節(jié)劑。

CHOP說，這項研究是將計算方法和基于干細胞的實驗模型相結合以揭示精神疾病中復雜基因網(wǎng)絡的首批成功實例之一，并可用于未來治療的發(fā)展。

這項研究“ 轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡的解卷積將TCF4鑒定為精神分裂癥的主要調(diào)節(jié)劑”，該研究今天發(fā)表在《科學進展》上。

病理學和實驗室醫(yī)學系的王凱博士和CHOP的Raymond G. Perelman細胞與分子治療學中心(CCMT)指出：“指定精確的主要監(jiān)管者可能會幫助我們將來朝著新療法的優(yōu)先目標邁進。”在一份聲明中說。

Wang和同事使用計算系統(tǒng)生物學方法來識別精神分裂癥中與疾病相關的核心途徑，并在該途徑中發(fā)現(xiàn)一個影響數(shù)百個下游基因的主調(diào)節(jié)劑。

Wang說：“由于數(shù)百甚至數(shù)千個基因可能導致精神分裂癥，因此了解哪些是最重要的基因，協(xié)調(diào)疾病的核心網(wǎng)絡至關重要。”

Wang和同事將當前對精神分裂癥的知識水平與癌癥研究的最新進展進行了對比，該研究將許多基因途徑和網(wǎng)絡與特定的癌癥亞型聯(lián)系在一起，因此可以根據(jù)遺傳特征進行更精確的診斷和個性化治療。

研究人員團隊分析了來自精神分裂癥患者和對照對象的兩個獨立的生物學樣本數(shù)據(jù)集。一個數(shù)據(jù)集，CommonMind聯(lián)盟(CMC)，是精心策劃的大腦集合的公私合作伙伴關系。另一個是由嗅覺上皮細胞(CNON)衍生的原代培養(yǎng)神經(jīng)元細胞的集合，該細胞由南加州大學和紐約州立大學州立大學的研究合著者產(chǎn)生。

CMC數(shù)據(jù)集包含成年后的腦組織。研究人員通過使用CNON數(shù)據(jù)集驗證了CMC研究的結果，該數(shù)據(jù)集代表了包含來自鼻活檢的神經(jīng)元細胞的細胞培養(yǎng)物。

研究小組應用了哥倫比亞大學開發(fā)的算法來重建基因轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡，從而將基因TCF4鑒定為精神分裂癥的主要調(diào)控因子。該基因編碼轉(zhuǎn)錄因子4，一種基本的螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子。

一個“最有前途”的基因

弗吉尼亞聯(lián)邦大學的Edwin J. van den Oord博士及其同事在2013年進行的一項研究將TCF4描述為“在十大最有前途的SCZ(精神分裂癥)候選基因中”。

Van den Oord及其同事引用了印第安納大學醫(yī)學院的Alexander B. Niculuescu醫(yī)學博士和其同事在2012年進行的一項研究，該研究將TCF4列為精神分裂癥的“主要基因”之一。Niculescu和他的團隊補充說，盡管基因缺陷是導致精神發(fā)育遲緩的一種形式的皮特-霍普金斯綜合癥的原因，但“ TCF4具有與精神分裂癥相關表型有關的更多遺傳證據(jù)。”

Wang承認，盡管在過去的全基因組關聯(lián)研究(GWAS)中，TCF4被確定為精神分裂癥風險的源頭，但對該基因的功能作用知之甚少。

研究小組在Wang的這項研究的共同負責人段巨寶，博士，Charles R.Walgreen研究主席和研究人員的實驗室中，通過敲除該基因在神經(jīng)祖細胞和源自誘導性多能干細胞的谷氨酸能神經(jīng)元中的表達，研究了這些作用。北岸大學衛(wèi)生系統(tǒng)(NorthShore)和伊利諾伊州埃文斯頓的芝加哥大學精神遺傳學中心副教授。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當敲除后，預測的TCF4調(diào)節(jié)網(wǎng)絡會豐富顯示轉(zhuǎn)錄組變化的基因，以及參與神經(jīng)元活動的基因，具有全基因組意義的精神分裂癥風險基因以及精神分裂癥相關的從頭突變。對三種不同細胞系的觀察。

尋求其他主要監(jiān)管者

盡管先前已經(jīng)在小鼠中顯示了TCF4失調(diào)的一些細胞效應，但段安指出，在人類干細胞模型中擾動TCF4基因網(wǎng)絡的結果可能與神經(jīng)精神疾病的神經(jīng)發(fā)育方面更為相關。

Wang說，在這項研究中需要進行的進一步研究中，除了TCF4之外，其他主要調(diào)節(jié)因子是否也可能在精神分裂癥中起作用。通過允許將精神分裂癥患者分類為對特定治療更敏感的亞組，其他主要監(jiān)管者的存在可以促進精神疾病中的精確醫(yī)學。

根據(jù)該研究的第一作者，CHOP CCMT的研究者Abolfazi Doostparast Torshizi博士說，其他方法可能涉及進行單細胞基因組學研究，以評估受基因表達失調(diào)影響最大的細胞類型。

Wang(他也是賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院的教授)說，該研究的局限性包括基于神經(jīng)祖細胞和谷氨酸能神經(jīng)元的經(jīng)驗驗證。將來可能還會研究精神分裂癥發(fā)展中涉及的其他細胞類型，例如中間神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞。

研究小組指出：“盡管我們相對均一的二維神經(jīng)元文化(占80%至95%)具有其優(yōu)勢，但它們可能無法反映不同細胞類型相互作用的體內(nèi)大腦回路。” “因此，在混合細胞培養(yǎng)中或使用腦類器官，詢問TCF4敲低可能對細胞類型造成的特定影響，然后進行單細胞RNA序列(scRNA-seq)分析，將是很有趣的。”

該研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)贈款MH108728，HG006465，MH086874，MH102685，MH106575，MH116281的支持;以及Alavi-Dabiri博士后獎學金。