免疫學(xué)家和腫瘤學(xué)家利用過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移技術(shù)利用身體的免疫系統(tǒng)來對(duì)抗癌癥和其他疾病。在正常的免疫反應(yīng)中，被稱為抗原呈遞細(xì)胞(APC)的另一種免疫細(xì)胞指示一種稱為T細(xì)胞的白細(xì)胞，以擴(kuò)大它們的數(shù)量并保持活力。過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移程序通過從患者體內(nèi)取出T細(xì)胞，將它們倍增，有時(shí)對(duì)其進(jìn)行遺傳修飾，然后將它們返回給患者，以便它們可以例如定位和殺死癌細(xì)胞，在培養(yǎng)皿中精確模擬該過程。然而，這些程序通常需要數(shù)周時(shí)間來生產(chǎn)批量大且反應(yīng)性足以能夠消除其靶細(xì)胞的治療性T細(xì)胞。

由哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所的David Mooney和John A. Paulson工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院(SEAS)領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在在Nature Biotechnology上報(bào)道了一種替代材料的T細(xì)胞擴(kuò)增方法，可以幫助克服這些障礙。使用APC模擬生物材料支架，研究人員比現(xiàn)有方法實(shí)現(xiàn)了原代小鼠和人類T細(xì)胞的更大擴(kuò)增;并且他們證明了該方法在用表達(dá)嵌合抗原受體的T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)處理的小鼠淋巴瘤模型中的潛力，所述T細(xì)胞被設(shè)計(jì)成在家并且破壞淋巴瘤細(xì)胞。

“我們的方法非常模仿APC如何在其外膜上呈現(xiàn)其對(duì)原代T細(xì)胞的刺激性提示，以及它們?nèi)绾吾尫趴商岣逿細(xì)胞存活的可溶性因子。因此，我們實(shí)現(xiàn)了更快，更大的擴(kuò)增。對(duì)于支架中的脂質(zhì)，線索和擴(kuò)散因子，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)非常通用且靈活的平臺(tái)，可用于擴(kuò)增血液樣本中的特定T細(xì)胞群，并且可以用于現(xiàn)有療法，如CAR-T細(xì)胞療法， “穆尼博士說，他是Wyss研究所的核心教員和免疫物質(zhì)平臺(tái)的領(lǐng)導(dǎo)者。Mooney也是SEAS生物工程的Robert P. Pinkas家庭教授。

為了設(shè)計(jì)APC模擬支架，該團(tuán)隊(duì)首先加載微孔介孔二氧化硅棒(MSRs)和白細(xì)胞介素2(IL-2) - 一種APC產(chǎn)生的因子，可延長(zhǎng)相關(guān)T細(xì)胞的存活。然后用脂質(zhì)包被MSR，形成薄的支持脂質(zhì)雙層(SLB)，其類似于APC的外膜，然后研究人員用一對(duì)T細(xì)胞刺激抗體功能化，所述抗體在脂質(zhì)層中保持活動(dòng)并且可以結(jié)合對(duì)T細(xì)胞表面的受體/共同受體分子。在培養(yǎng)基中，3D支架通過桿的沉降和隨機(jī)堆積而自發(fā)形成，形成足夠大的孔以允許T細(xì)胞的進(jìn)入，移動(dòng)和積累，從而發(fā)信號(hào)通知它們繁殖。

在一系列并排比較中，Mooney的研究小組證明APC模擬支架的表現(xiàn)優(yōu)于涉及商業(yè)上可用的膨脹珠(Dynabeads)的方法，這些方法目前用于臨床過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移方法。“在單劑量中，APC模擬支架導(dǎo)致原代小鼠和人類T細(xì)胞比Dynabeads擴(kuò)增2到10倍。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，APC模擬支架使我們能夠調(diào)整T細(xì)胞亞群的比例。在所需的免疫反應(yīng)中扮演不同的角色，未來可能會(huì)增加其功能，“該研究的第二作者，與穆尼合作的研究生David Zhang說。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員證明了他們的T細(xì)胞擴(kuò)增平臺(tái)在治療模型中的實(shí)用性。“最近CAR-T細(xì)胞療法取得了突破，我們發(fā)現(xiàn)用APC模擬支架擴(kuò)增的特定CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品可以促進(jìn)人類淋巴瘤小鼠模型的治療，”第一作者Alexander Cheung博士說。 .D。，他在Mooney團(tuán)隊(duì)開始這個(gè)項(xiàng)目，現(xiàn)在是馬薩諸塞州劍橋UNUM Therapeutics的科學(xué)家。設(shè)計(jì)用于激活特定類型的CAR-T細(xì)胞的APC模擬支架能夠在比相似設(shè)計(jì)的擴(kuò)增珠更長(zhǎng)的培養(yǎng)期間產(chǎn)生更多數(shù)量的經(jīng)修飾的T細(xì)胞，并且所得細(xì)胞在殺死所述細(xì)胞方面同樣有效。小鼠淋巴瘤細(xì)胞。

在成功使用該材料擴(kuò)展樣品中存在的所有T細(xì)胞后，該團(tuán)隊(duì)證明APC模擬支架也可用于從更復(fù)雜的細(xì)胞混合物中擴(kuò)增抗原特異性T細(xì)胞克隆。免疫系統(tǒng)不斷開發(fā)這種T細(xì)胞克隆，以識(shí)別外來蛋白質(zhì)中含有的小特異性肽。為此目的，研究人員將分子納入支架，稱為主要組織相容性復(fù)合物(MHC)，并將源自病毒蛋白的小肽呈遞給T細(xì)胞。

“根據(jù)我們研究表明，APC模擬支架也具有從血液中特異性富集和擴(kuò)增稀有T細(xì)胞亞群的優(yōu)勢(shì)，我們堅(jiān)信我們創(chuàng)造了一種有效的平臺(tái)技術(shù)，可以促進(jìn)更有效的精確免疫治療， “張說。

“Wyss研究所免疫物質(zhì)平臺(tái)開發(fā)的生物激發(fā)T細(xì)胞激活支架可以加速臨床中許多免疫治療方法的成功，除了推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療之外，還可以對(duì)廣泛的患者產(chǎn)生挽救生命的影響，”Wyss Institute說。創(chuàng)始人Donald Ingber，醫(yī)學(xué)博士，博士，同時(shí)也是HMS血管生物學(xué)的Judah Folkman教授和波士頓兒童醫(yī)院的血管生物學(xué)項(xiàng)目，以及SEAS的生物工程教授。