十多年前，Shinya Yamanaka和Kazutoshi Takahashi發(fā)現(xiàn)了一項將徹底改變生物醫(yī)學(xué)研究并引發(fā)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)。他們學(xué)會了如何將人類成體細胞重新編程為像胚胎干細胞一樣的細胞。科學(xué)家感到震驚的是，如此復(fù)雜的事情可以如此簡單地完成，他們有成千上萬的問題。

重編程細胞被稱為誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC)。研究人員可以從患者的血液或皮膚細胞中創(chuàng)建iPSC，并使用這些患者特異性細胞來研究疾病，甚至創(chuàng)建可以作為治療移植回患者的新組織。

最初，諾貝爾獎獲得者和Gladstone高級研究員Yamanaka，醫(yī)學(xué)博士，博士和職員研究調(diào)查員Takahashi博士確定了四個基因 - 縮寫為O，S，K和M-導(dǎo)致細胞轉(zhuǎn)化為iPSC。已知基因O，S和K有助于細胞變成多能性，這允許它們在體內(nèi)產(chǎn)生任何其他細胞類型。

然而，基因M(MYC的簡稱)的作用尚不清楚。他們知道通過添加MYC，他們可以更有效地重新編程細胞10%。但他們不知道為什么。

十二年后，Yamanaka和Takahashi最終確定了MYC在這個重要的重新編程過程中的作用，回答了幾個揮之不去的問題。他們的研究結(jié)果今天發(fā)表在科學(xué)雜志Cell Reports上。

他們發(fā)現(xiàn)，MYC幫助細胞繞過這個過程中的重大障礙。他們還發(fā)現(xiàn)，在某些情況下，MYC實際上不需要成體細胞成功轉(zhuǎn)化為iPSC。

三種發(fā)現(xiàn)的力量

為了重新編程細胞，科學(xué)家通常將四個基因(O，S，K和MYC)添加到含有成體細胞的培養(yǎng)皿中。這允許細胞開始繁殖，這是干細胞的顯著特征。但是三天之后，細胞突然遇到障礙并停止繁殖或增殖。然后，在第7天，細胞再次開始繁殖并繼續(xù)成為iPSC。

如果研究人員沒有將MYC添加到培養(yǎng)皿中，細胞會經(jīng)歷相同的過程，但它們從未克服障礙，因此它們無法成功轉(zhuǎn)化為iPSC。

“我們意識到MYC似乎可以幫助細胞繞過這個障礙，成年細胞需要轉(zhuǎn)變成iPSC，但我們?nèi)匀徊惶私釳YC是如何做到這一點的，”Takahashi解釋道。“有趣的是，由于在實驗室中獨立發(fā)生的三項發(fā)現(xiàn)，我們能夠弄明白，而人們正在研究不同的事情。”

第一個發(fā)現(xiàn)幫助他們找到了細胞完成重編程的潛力的早期指標。它還使他們能夠輕松識別出現(xiàn)障礙的時間，為后續(xù)發(fā)現(xiàn)提供寶貴的時間參考。

第二個發(fā)現(xiàn)源于一個名為LIN41的蛋白質(zhì)的單獨項目?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，如果用重新編程基因混合物中的LIN41取代MYC，這意味著如果他們使用O，S，K和LIN41-他們可以將成體細胞轉(zhuǎn)換成具有相同效率的iPSCs。

“這很奇怪，因為它意味著，與我們認為的相反，MYC不是細胞有效重編程所必需的，”格拉德斯通的科學(xué)家，醫(yī)學(xué)博士，該研究的第一作者Tim Rand說。“事實證明，添加LIN41完全避免了阻止細胞轉(zhuǎn)化為iPSC的障礙的發(fā)生。”

研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們使用O，S，K和LIN41的組合時，成體細胞在第三天后不會停止增殖。相反，它們繼續(xù)繁殖，好像什么也沒發(fā)生，并成功完成重新編程過程。這是因為LIN41阻斷了另一種叫做p21的蛋白質(zhì)，它會導(dǎo)致出現(xiàn)障礙。

事實證明，第三個發(fā)現(xiàn)更令人驚訝。它表明，在特定細胞系中，不需要MYC和LIN41來增強重編程。

科學(xué)家們使用不斷增殖的腫瘤來源細胞進行了同樣的過程。然后，他們刪除了LIN41，沒有任何反應(yīng)。他們困惑地試圖移除MYC，再一次，沒有任何改變。

“這個結(jié)果對我來說非常震撼，”蘭德說。“鑒于我們當(dāng)時認為我們對MYC和LIN41了解的一切，我們無法理解這些基因在體細胞重編程中是如此有益，但在腫瘤重編程中絕對無用。最終，當(dāng)我們意識到它如何適應(yīng)時，它是它讓我們意識到某些細胞類型可以偶然地完成MYC和LIN41在重新編程過程中的作用 - 禁用p21反應(yīng)。如果我能重溫那一天，我會確保這是一個很大的慶祝活動。“

Rand和團隊的其他成員意識到?jīng)]有p21，就沒有路障，所以不需要LIN41來避免它。他們還表明，MYC主要是有用的，因為它激活了LIN41。因此，如果沒有p21路障，也不需要MYC。

為復(fù)雜的過程帶來清晰度

通過這些多重發(fā)現(xiàn)，格萊斯頓科學(xué)家注意到重編程過程涉及許多對癌癥生物學(xué)重要的基因和蛋白質(zhì)。事實上，他們認為試圖阻止細胞繁殖的障礙與試圖阻止癌癥擴散的障礙相同。

“當(dāng)癌癥生物學(xué)家將某些因素添加到細胞中時，它會驅(qū)使它轉(zhuǎn)向癌癥，細胞恐慌，為了保護自身，它會停止繁殖，”Takahashi說。“我們認為同樣的事情發(fā)生在這里，因為細胞對重編程的反應(yīng)就好像它是癌癥一樣。并不是因為它們試圖阻止細胞轉(zhuǎn)化為iPSC，而是它們之前從未接觸過這個過程并且不知道該如何反應(yīng)。“

這項新研究解釋了細胞重編程中涉及的許多重要活動，并揭示了關(guān)于MYC在這一過程中的作用的某些主要理論。

“很長一段時間以來，整個領(lǐng)域都在收集有關(guān)MYC，LIN41和其他基因和蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)而不知道它的大部分內(nèi)容，”Yamanaka說，他也是iPS細胞研究和應(yīng)用中心(CiRA)的主任。 )在京都大學(xué)和加州大學(xué)舊金山分校的教授。“我們的研究最終使我們能夠清楚地理解所有數(shù)據(jù)并解決有關(guān)這些元素的作用和重要性的問題。”

通過更清晰地了解手頭的重編程過程，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)在可以在這些研究結(jié)果的基礎(chǔ)上回答下一組燃燒問題。