流感病毒如何構(gòu)建更好的捕鼠器

科學(xué)家第一次直接觀察到流感病毒表面蛋白的實(shí)時(shí)結(jié)構(gòu)變化，這可能有助于病毒在劫持其功能之前融合并進(jìn)入靶細(xì)胞。塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，位于病毒表面的蛋白質(zhì)血凝素(HA)的單分子展開(kāi)向靶細(xì)胞伸展，然后重新折疊并再次嘗試每秒5至10次。這一發(fā)現(xiàn)表明流感病毒比以前認(rèn)為的更具活力，可能有助于開(kāi)發(fā)更有效的疫苗并更好地了解其他病毒，如埃博拉病毒，艾滋病病毒和非典型肺炎。該研究發(fā)表在6月28日的Cell期刊上，8月9日出版。

幾十年來(lái)，流感已成為通過(guò)一種共同機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞的大類病毒的研究模型：這些病毒表面的包膜蛋白必須將病毒附著到細(xì)胞膜上，然后融合病毒和細(xì)胞。。融合允許將病毒內(nèi)容釋放到細(xì)胞中，因此它可以接管細(xì)胞的內(nèi)部功能并進(jìn)行復(fù)制。流感的包膜蛋白HA一直是其他病毒融合機(jī)制的模板。

“包膜蛋白被描述為老式的捕鼠器，處于靜態(tài)，彈簧狀態(tài)，等待與靶細(xì)胞相互作用觸發(fā)，”該研究的資深作者，James Munro博士，助理教授說(shuō)。塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院的分子生物學(xué)和微生物學(xué)專業(yè)，他還在塔夫茨大學(xué)薩克勒大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院任教。“一旦觸發(fā)，它們的三維結(jié)構(gòu)發(fā)生了巨大的變化，能夠融合并進(jìn)入目標(biāo)。然而，盡管在先前的研究中有一些暗示，但這個(gè)過(guò)程還沒(méi)有被直接觀察到，人們普遍認(rèn)為每種蛋白質(zhì)都是如此。病毒表面的分子只有一次機(jī)會(huì)彈出它的陷阱。“

使用先進(jìn)的成像技術(shù) - 單分子Förster共振能量轉(zhuǎn)移或smFRET，測(cè)量用熒光染料標(biāo)記的單個(gè)分子內(nèi)的納米級(jí)距離- 然后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行重要的計(jì)算分析，Tufts研究人員生成了第一個(gè)實(shí)時(shí)可視化尋求細(xì)胞靶標(biāo)的個(gè)體HA分子的形狀變化。為了促進(jìn)實(shí)驗(yàn)，HA分子在不相關(guān)病毒的表面上成像。

他們發(fā)現(xiàn)的是一種多功能且動(dòng)態(tài)的捕鼠器，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是之前假設(shè)的模型。“這種病毒分子可以重新配置自身，然后反轉(zhuǎn)這種配置，并多次快速重復(fù)該序列，這一事實(shí)改變了我們對(duì)病毒進(jìn)入的看法，”Munro說(shuō)。

可逆性可能以多種方式使病毒受益，包括在沒(méi)有適當(dāng)目標(biāo)的情況下防止早期激活，使病毒分子同步其努力以提高效率，以及混淆細(xì)胞的保護(hù)性抗體，這些抗體必須按順序識(shí)別病毒的形狀防御它。

“表面蛋白質(zhì)是免疫系統(tǒng)看到的唯一病毒部分。”因此，幾乎所有已知的抑制病毒復(fù)制的抗體都會(huì)靶向這些蛋白質(zhì)，“Munro說(shuō)。“我們正在問(wèn)'免疫系統(tǒng)需要識(shí)別什么結(jié)構(gòu)來(lái)制造更有效的抗體?'”。

仍然需要進(jìn)行研究以證明流感以外的病毒中這些蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)的可重復(fù)性和可逆性，并且在Munro實(shí)驗(yàn)室中正在進(jìn)行使用惰性，非感染性埃博拉顆粒的可視化實(shí)驗(yàn)。Munro是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院院長(zhǎng)新創(chuàng)新獎(jiǎng)的獲得者，支持使用單分子成像來(lái)研究埃博拉等病毒如何進(jìn)入宿主細(xì)胞。

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