蛋白質(zhì)功能修復(fù)精子發(fā)生過程中的遺傳損傷鑒定

來自巴塞羅那自治大學(xué)(IBB-UAB)的細(xì)胞生物學(xué)，生理學(xué)和免疫學(xué)系以及生物技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員揭示了在減數(shù)分裂重組過程中參與DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)ATR的功能。精子細(xì)胞發(fā)育過程中的位置 - 精子前體細(xì)胞 - 以及如何抑制這種蛋白質(zhì)導(dǎo)致阻止精子發(fā)生的異常。

這項(xiàng)由Ignasi Roig領(lǐng)導(dǎo)并使用小鼠模型進(jìn)行的研究最近發(fā)表在Nature Communications上。

精子和卵子是通過稱為減數(shù)分裂的細(xì)胞分裂過程形成的。兩種類型的細(xì)胞都是單倍體配子，即僅含有每個(gè)染色體的一個(gè)拷貝。在這個(gè)過程中，兩輪細(xì)胞分裂將染色體數(shù)量減少一半，從而保證受精后物種的染色體數(shù)量正確。在第一次分裂期間，故意產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，然后通過減數(shù)分裂重組進(jìn)行修復(fù)。這導(dǎo)致同源染色體在兩者之間配對和交換遺傳物質(zhì)。這些過程中的錯(cuò)誤可能導(dǎo)致基因組完整性的問題，從而產(chǎn)生有缺陷的精子或卵子。

“由于使用了ATR表達(dá)不足的小鼠和抑制這種蛋白質(zhì)的藥物，我們能夠證明這種蛋白質(zhì)對于在早期階段正確完成精母細(xì)胞減數(shù)分裂重組至關(guān)重要，”Ignasi Roig解釋說。

該研究證實(shí)，正確募集兩種蛋白質(zhì)RAD51和DMC1需要ATR，這兩種蛋白質(zhì)參與單鏈DNA區(qū)域的基因修復(fù)過程，這些區(qū)域是通過處理減數(shù)分裂開始時(shí)產(chǎn)生的DNA雙鏈斷裂而產(chǎn)生的。

“具有減少量的ATR或用抑制劑處理的精母細(xì)胞在同源染色體配對中存在問題，以及在修復(fù)斷裂的DNA鏈和正確形成在同源染色體之間交換的遺傳物質(zhì)時(shí)存在問題，這對于正確形成是必不可少的。精子。這種異常的積累導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)程停止并誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡，從而在精子發(fā)生過程中產(chǎn)生阻滯，“Roig總結(jié)道。

“鑒于研究人員最終可以利用遺傳和藥理學(xué)工具確定其在精母細(xì)胞DNA修復(fù)中的作用，鑒定ATR在減數(shù)分裂重組中的功能代表了哺乳動(dòng)物減數(shù)分裂領(lǐng)域的一大進(jìn)步，”主要作者Sarai Pacheco表示。

自20世紀(jì)90年代末以來，已知在精母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)ATR，其位于參與減數(shù)分裂重組過程的其他蛋白質(zhì)旁邊。這導(dǎo)致研究人員認(rèn)為蛋白質(zhì)也參與了這一過程。它對哺乳動(dòng)物的胚胎發(fā)育至關(guān)重要這一事實(shí)使得迄今為止難以研究它。

最后，該研究警告了在人類中使用ATR抑制劑藥物可能產(chǎn)生的副作用，目前正在研究這些藥物作為可能的抗癌治療藥物。研究人員表示，它們可能會(huì)導(dǎo)致精子生成受阻，因此至少暫時(shí)導(dǎo)致男性生育能力下降。

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