如果某些信號(hào)級(jí)聯(lián)被錯(cuò)誤調(diào)節(jié)，可能會(huì)發(fā)生癌癥，肥胖和糖尿病等疾病。柏林和日內(nèi)瓦大學(xué)Leibniz-ForschungsinstitutfürMolekularePharmakologie(FMP)科學(xué)家最近發(fā)現(xiàn)的一種機(jī)制對(duì)這種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)有著至關(guān)重要的影響，可能是未來針對(duì)這些疾病治療的重要關(guān)鍵。該研究的結(jié)果剛剛在著名的科學(xué)期刊Molecular Cell上發(fā)表。

細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞分化以及諸如胰島素的激素的釋放和功效取決于脂質(zhì)的存在。脂質(zhì)是類似脂肪的小分子。它們是細(xì)胞膜的構(gòu)建模塊，它們還可用作信號(hào)級(jí)聯(lián)中的分子開關(guān)。這種級(jí)聯(lián)在控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂以及分化過程(例如稱為血管生成的新血管的形成)中起著至關(guān)重要的作用。如果信號(hào)級(jí)聯(lián)受到干擾，則可能發(fā)生諸如癌癥或代謝紊亂(例如肥胖和糖尿病)的疾病。因此，影響參與細(xì)胞中信號(hào)傳導(dǎo)脂質(zhì)生物合成的酶的能力可以作為治療這些疾病的起點(diǎn)。

FMP的Volker Haucke教授團(tuán)隊(duì)采用了這種方法：多年的工作使團(tuán)隊(duì)能夠成功地表達(dá)和純化脂質(zhì)激酶PI3KC2A，并對(duì)酶進(jìn)行詳細(xì)分析。PI3KC2A激酶在受體攝取，細(xì)胞分裂，胰島素的釋放和信號(hào)傳導(dǎo)以及血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。FMP團(tuán)隊(duì)與日內(nèi)瓦大學(xué)的Oscar Vadas博士一起對(duì)激酶的結(jié)構(gòu)生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)行了復(fù)雜的研究。他們的研究揭示了細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中最初無活性的，自身抑制形式的PI3KC2A激酶。然后外部信號(hào)可以在激酶被募集到細(xì)胞膜時(shí)激活激酶。這種信號(hào)級(jí)聯(lián)通過蛋白質(zhì)配體如胰島素或生長(zhǎng)因子與細(xì)胞膜中的受體對(duì)接而起始。配體結(jié)合的受體被激活并將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。該受體信號(hào)傳導(dǎo)過程伴隨著細(xì)胞膜的內(nèi)陷，最終形成將活性膜結(jié)合受體遞送到細(xì)胞質(zhì)中的囊泡。脂質(zhì)激酶如PI3KC2A參與囊泡形成過程和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

科學(xué)家團(tuán)隊(duì)第一次能夠觀察到PI3KC2A從非活性轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?。Oscar Vadas博士描述了這種機(jī)制：“在其無活性形式中，激酶存在，看起來好像已經(jīng)將其'臂'包裹在自身周圍。為了激活激酶，細(xì)胞膜的兩個(gè)特定成分必須在當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，激酶展開其“臂”，每個(gè)“臂”與兩個(gè)組件中的一個(gè)結(jié)合“。幾秒鐘內(nèi)激活的激酶合成許多信號(hào)脂質(zhì)分子。反過來，這些信號(hào)傳導(dǎo)脂質(zhì)控制活化的信號(hào)傳導(dǎo)受體攝入細(xì)胞(圖像)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，分裂和分化等過程。

這些研究結(jié)果對(duì)于基礎(chǔ)研究非常重要，因?yàn)榘亓?日內(nèi)瓦團(tuán)隊(duì)為受體攝取的中心細(xì)胞過程提供了前所未有的分子洞察力。此外，科學(xué)工作為PI3KC2A和相關(guān)激酶的藥理學(xué)操作提供了重大飛躍。Volker Haucke教授強(qiáng)調(diào)：“這是我們第一次掌握一種機(jī)制，最終可能使我們能夠改變PI3KC2A脂質(zhì)激酶活性。這可能為治療提供直接目標(biāo)”。例如，小分子阻斷PI3KC2A活性可以作為抗腫瘤劑，因?yàn)檠苌蓪?duì)于腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)很重要。對(duì)小鼠的研究表明，PI3KC2A活性的藥理學(xué)抑制應(yīng)該使血管生成停止。柏林的FMP科學(xué)家現(xiàn)在正在尋找這樣的代理商。

“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的有希望的目標(biāo)，并且熱衷于進(jìn)一步探索其治療潛力”，Volker Haucke教授承諾啟動(dòng)化合物檢索。雖然FMP本身不開發(fā)藥物，但該研究所旨在為未來的藥物開發(fā)提供新的線索。豪克教授有信心：“在這種情況下，我們期望確定候選分子，這些分子可能在未來某些時(shí)候變得臨床有用。”