雖然感染結(jié)核菌的18億人中絕大多數(shù)人從未患過活動性疾病，但估計有5%至15%的人確實患有全面感染 - 其中大約一半是在接觸后的18個月內(nèi)。

為什么有些人在感染后很快就會患上明顯的疾病，而其他人幾十年來一直感染無聲感染并且顯然仍然健康?

這個問題一直困擾著微生物學(xué)家，傳染病專家和公共衛(wèi)生專家，他們在抗擊結(jié)核病方面處于領(lǐng)先地位，這種疾病在全球范圍內(nèi)的生命比任何其他傳染性病原體都要多。

現(xiàn)在，來自哈佛醫(yī)學(xué)院，布萊根婦女醫(yī)院，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)，秘魯Socios en Salud和其他機構(gòu)的科學(xué)家們的研究提供了一個答案：早期疾病進展的一些風(fēng)險是由幾種基因變異驅(qū)動的。 ，其中至少有一個控制著關(guān)鍵的免疫功能。

該研究于8月21日在Nature Communications上發(fā)表，被認為是第一項大規(guī)模研究，旨在探索生活在同一家庭中的早期結(jié)核病進展的遺傳基礎(chǔ)，并確認有活動性和潛伏性感染。研究小組表示，這是研究的一個特殊優(yōu)勢，因為它確保了有意義和直接的比較，使科學(xué)家能夠區(qū)分受感染的進展者和受感染的非進展者。

研究人員補充說，可以肯定的是，這不是整個故事，更多的基因可能會被發(fā)現(xiàn)作為早期疾病進展的驅(qū)動因素。他們說，這些基因很可能分布在基因組的許多區(qū)域，就像其他疾病一樣，例如心血管疾病或糖尿病 - 多因素疾病，這些疾病是由多種基因突變引起的，并受環(huán)境和生活方式因素的影響。

在細菌感染后不久，早期進展為活動性結(jié)核病在生理上不同于遲發(fā)性疾病，其在休眠數(shù)年或數(shù)十年后發(fā)展，通常是由于衰老或免疫抑制。

長期以來，科學(xué)家一直懷疑免疫系統(tǒng)因素推動了從潛伏性結(jié)核感染到明顯疾病的進展，假設(shè)那些免疫系統(tǒng)在感染后很快就無法迅速進入明顯疾病的人。

這項涉及秘魯利馬感染結(jié)核病的人的研究確定了干擾免疫控制并導(dǎo)致早期進展的精確遺傳區(qū)域。通過這項研究，該研究證實了基因介導(dǎo)的免疫在結(jié)核感染后疾病發(fā)展中的作用。此外，該研究指出早期與晚期結(jié)核病的不同遺傳基礎(chǔ)，強調(diào)了這兩種疾病形式的根本不同。

“我們研究的目的是描述感染后不久發(fā)展為結(jié)核病的人與不發(fā)展為明顯疾病的人之間的遺傳差異，”全球衛(wèi)生部教授，聯(lián)合高級調(diào)查員Megan Murray說。哈佛醫(yī)學(xué)院Blavatnik研究所的社會醫(yī)學(xué)。“我們的結(jié)果表明，早期結(jié)核病進展是一種高度遺傳性狀，并且在多年休眠后遺傳上與結(jié)核病再激活不同。”

哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授，布萊根婦女醫(yī)院臨床醫(yī)師Soumya Raychaudhuri說，了解早期疾病進展背后的遺傳機制可以為制定干預(yù)措施提供信息，例如疫苗或藥物可以防止人們感染后發(fā)病。廣泛研究所的成員。

此外，Raychaudhuri補充說，這些研究結(jié)果可能會導(dǎo)致設(shè)計可以幫助臨床醫(yī)生確定誰有早期進展風(fēng)險的測試。

研究人員首先檢查了秘魯人公開提供的全基因組數(shù)據(jù)集。他們歸巢于DNA的微小區(qū)域，稱為單核苷酸多態(tài)性或SNP(發(fā)音為“snips”)。每個SNP代表基因組字母表中單個核苷酸或單個字母的差異。SNP可以改變基因的功能，以及發(fā)現(xiàn)它們的調(diào)控序列。為了提高分析的準確性，研究人員確定了秘魯人群特有的SNP，調(diào)整了他們的基因分型測試，以反映這種特定種群的變異。

接下來，研究人員從2000多名患有活動性結(jié)核感染的人和2000名住在同一家庭的人中獲得了DNA樣本，這些家庭也感染了結(jié)核病但沒有活動性疾病。為了確認明顯無病的室友確實感染了結(jié)核病，研究人員使用標準的結(jié)核病皮膚測試，血液測試和肺部X射線成像對他們進行篩查，以檢查體內(nèi)是否存在結(jié)核病。研究人員在2個月，6個月和12個月時重復(fù)這些測試。這種方法使科學(xué)家能夠比較共享相同環(huán)境并具有相同或非常相似的疾病暴露的個體之間的遺傳風(fēng)險。

該分析追蹤了對3號染色體區(qū)域易感性的影響，該區(qū)域涉及調(diào)節(jié)ATP1B3的表達，ATP1B3是一種已知影響免疫細胞功能的蛋白質(zhì)，稱為單核細胞，其在先天免疫中具有關(guān)鍵功能，包括檢測病毒和細菌的存在。入侵者檢測和破壞有缺陷或受感染的細胞。

研究人員假設(shè)基因變異干擾調(diào)節(jié)單核細胞功能的蛋白質(zhì)的表達，干擾免疫細胞執(zhí)行關(guān)鍵功能的能力，從而增加早期結(jié)核病進展的風(fēng)險。

有人提出與人類白細胞抗原復(fù)合物區(qū)域中基因組的其他區(qū)域早期進展的關(guān)聯(lián)，其編碼作為免疫系統(tǒng)關(guān)鍵部分的蛋白質(zhì)。該復(fù)合物涉及區(qū)分人類蛋白質(zhì)和外來入侵者如細菌和病毒。

“我們發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險區(qū)域可能在結(jié)核病進展的免疫反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用，但它們可能不是故事的結(jié)尾，”主要作者楊洛說，他是哈佛醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)研究科學(xué)家和講師。布萊根婦女隊。

羅補充說，隨著遺傳樣本的大小和相關(guān)研究的不斷增加，可能會發(fā)現(xiàn)更多的DNA區(qū)域?qū)е略缙诩膊∵M展的易感性。

“可能還有許多其他等位基因在基因組周圍傳播的效果較弱，”Raychaudhuri說。相比之下，遺傳變異似乎占克羅恩病病例的28%。研究人員表示，全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了大約200個等位基因，這些等位基因?qū)е铝丝肆_恩病遺傳風(fēng)險的這種變異。

研究小組表示，感染，特別是慢性傳染病，在非常不同的階段發(fā)揮作用，新的研究確定了其中一個階段背后的一些遺傳因素。

“我們相信我們的分析是長途旅行的第一步，”Raychaudhuri說。“尋找干預(yù)這些不同階段的新方法，制定可優(yōu)化宿主免疫力或干擾病原體適應(yīng)性的策略。”