用于治療人類疾病的絕大多數(shù)藥物具有有機(jī)性，這意味著活性成分是由碳和氫原子構(gòu)成的分子(或幾種分子的組合)。這種特性與所有生物共有，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)，糖，脂肪和DNA也是基于這樣的碳?xì)浠衔锕羌?，只是通過排列和它們被相對少量的其他可能元素(主要是氧，氮，硫和磷)取代而不同)。Nuno Maulide最近在奧地利被任命為2018年度科學(xué)家，并在維也納大學(xué)擔(dān)任教授，他說：“我們的身體只不過是數(shù)十億碳制成的大型組合，換句話說就是有機(jī)分子”。由于這種相似性，

找到最適合鎖的鑰匙

針對與接受結(jié)構(gòu)的特定相互作用的藥物分子的設(shè)計(jì)通常通過鎖和鑰匙的類比來概念化。“受體(例如酶)具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)(鎖定)，因此需要獨(dú)特的結(jié)構(gòu)(鍵)與之相互作用。由于需要精確配合，藥物化合物的結(jié)構(gòu)完整性是關(guān)鍵(雙關(guān)語) !)確保其有益的生物活性“，維也納醫(yī)科大學(xué)教授Harald Sitte解釋說，該研究的共同作者。

試圖逃避清理工作

然而，正如營養(yǎng)素被身體代謝一樣，進(jìn)入體內(nèi)的藥物(由相同的必需成分組成，碳，氫......)也會被代謝和消除我們食物成分的相同酶降解。“這種類型的清理機(jī)器對于我們的身體來說是必不可少的，以保護(hù)自己;必須迅速消除不受歡迎且可能產(chǎn)生負(fù)面影響的分子。不幸的是，這種機(jī)器通常是不分青紅皂白的，藥物也會隨時代謝。與身體接觸“，Maulide小組的PostDoc和該研究的第一作者Christopher Teskey解釋道。這可以改變藥物的結(jié)構(gòu)，因此也可以消除它們的有益特性。“ 這種降解的大部分恰好發(fā)生在碳和氫原子(CH鍵)的連接處，可以被破壞或改變以形成新的化合物，其可以通過排泄更容易從體內(nèi)清除。CH債券本質(zhì)上是相當(dāng)弱的債券，這意味著氧化可以很容易地發(fā)生“，Maulide集團(tuán)的前PostDoc和該研究的另一位聯(lián)合第一作者Pauline Adler解釋說。”它最終是一場逃避清理的競賽!有益的藥物可以通過代謝酶逃脫這種貓捉老鼠追逐的時間越長，它在體內(nèi)就能感受到它的有益效果“，Maulide開玩笑說。意味著氧化可以很容易地發(fā)生“，Maulide集團(tuán)的前PostDoc和該研究的另一位第一作者Pauline Adler解釋說。”它最終是一場逃避清理的競賽!有益的藥物可以通過代謝酶逃脫這種貓捉老鼠追逐的時間越長，它在體內(nèi)就能感受到它的有益效果“，Maulide開玩笑說。意味著氧化可以很容易地發(fā)生“，Maulide集團(tuán)的前PostDoc和該研究的另一位第一作者Pauline Adler解釋說。”它最終是一場逃避清理的競賽!有益的藥物可以通過代謝酶逃脫這種貓捉老鼠追逐的時間越長，它在體內(nèi)就能感受到它的有益效果“，Maulide開玩笑說。

一個聰明的解決方案：用F交換H可以是2合1

因此很明顯，如果藥物分子的結(jié)構(gòu)弱點(diǎn)可以被消除或減輕，它們的代謝穩(wěn)定性可以顯著增加。幾年前，化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在這方面，以更強(qiáng)的CF債券戰(zhàn)略性地取代特別脆弱的CH債券可能是一種非常有益的方法。雖然氫和氟在某些方面明顯不同，但它們的尺寸是可比較的，因此通常可以假設(shè)用F代替H對鍵(藥物)的結(jié)構(gòu)具有最小的影響。“更重要的是，由于這些不同的電子特性，戰(zhàn)略性放置的氟原子可能潛在地與其目標(biāo)(鎖定)建立額外的相互作用，從而增強(qiáng)所需的活性”，Maulide解釋說。“此外，將氟引入藥物分子中可以改變其性質(zhì)，使其更容易被人體吸收(提高生物利用度)，再次增加可以發(fā)現(xiàn)并與其受體相互作用的藥物量。它實(shí)際上可能是一個二合一的情況!“，假設(shè)Daniel Kaiser，Maulide小組的前博士生和該研究的共同作者(圖1)。

用F替換H的挑戰(zhàn)：如果只能使用牙膏

雖然氟的引入可以對藥物產(chǎn)生廣泛的有益效果，但是將其置于有機(jī)分子上通常遠(yuǎn)非微不足道。最常見的氟化方法涉及高反應(yīng)性，腐蝕性和有時有毒的試劑。這些試劑基于帶正電的氟原子(F +)，它們比普通且廉價的帶負(fù)電(F-)氟化物對應(yīng)物(氟離子本身通常已知，例如作為組分)更昂貴且難以處理。牙膏)。

一個簡單的解決方案和第一個演示

Nuno Maulide教授(維也納大學(xué)有機(jī)化學(xué)研究所)的研究小組現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種利用廣泛使用的氟陰離子(F-)將氟原子引入有機(jī)分子的簡便選擇性方法。“大多數(shù)化學(xué)家都希望通過使用可以與F +試劑反應(yīng)的負(fù)極化有機(jī)分子來引入氟。我們只是做了相反的事情：改變有機(jī)分子的極性，以便我們可以使用與牙膏中相同的氟化物!”，熱情Maulide。重要的是，該方法使用廉價的原料，操作簡單并且在短時間內(nèi)提供高產(chǎn)率的產(chǎn)品。

在已發(fā)表的著作中，幾種常見生物活性劑的氟化類似物很容易合成，最顯著的是氟西酞普蘭。“母體分子西酞普蘭是一種用于治療臨床抑郁癥的重磅抗抑郁藥。它與血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)相互作用，提高血清素的突觸濃度，減輕抑郁癥狀”，Sitte解釋說。與Harald Sitte教授(MedUni Vienna)合作，Maulide教授和他的團(tuán)隊(duì)確定了西酞普蘭的活性在插入氟原子時得以保留。值得注意的是，雖然保留了活性(盡管結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化)，但由于氟化作用，其他藥理因素，如代謝穩(wěn)定性和生物利用度，預(yù)計(jì)會有所改善。

化學(xué)打開了大門

“在這樣簡單的條件下，用一種方法與F交換H只是開始。我們現(xiàn)在可以想象在一系列其他藥物中進(jìn)行這種交換并研究所得到的新類似物的性質(zhì)。由于H與F的交換是Maulide解釋說，這也是一種與材料行業(yè)相關(guān)的技術(shù)，你可以理解為什么我們對這項(xiàng)工作感到興奮“。“這是化學(xué)力量的一個很好的例子：因?yàn)槲覀兡軌蛞栽泳仍诜肿铀缴喜倏v物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，我們可以打開那些本來就不會想象的大門”，關(guān)閉了Maulide。