[R esearchers長(zhǎng)期困惑的為什么許多真核生物蛋白質(zhì)編碼基因與那些沒(méi)有明顯的生物學(xué)功能的非編碼DNA的片段穿插。這些所謂的內(nèi)含子通常在轉(zhuǎn)錄和翻譯之間從它們的原始序列剪接出來(lái)并在蛋白質(zhì)產(chǎn)生之前迅速被破壞。今天(1月16日)在Nature上發(fā)表的兩項(xiàng)研究現(xiàn)在揭示了內(nèi)含子的意外作用，至少在酵母中是這樣：它們中的許多在剪接后很長(zhǎng)一段時(shí)間留在細(xì)胞中，并在壓力條件下調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)中起重要作用。

倫敦大學(xué)學(xué)院的遺傳學(xué)家JürgBähler評(píng)論說(shuō)：“我發(fā)現(xiàn)它非常令人驚訝和令人興奮，像內(nèi)含子這種通常被認(rèn)為是廢物的東西 - 在饑餓等某些生理?xiàng)l件下可以起到如此巨大的調(diào)節(jié)作用” 。誰(shuí)沒(méi)有參與任何一項(xiàng)研究。

自1977年內(nèi)含子的發(fā)現(xiàn)以來(lái)，研究人員提出了幾種理論存在的原因：例如，它們可能通過(guò)延遲將DNA轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)所需的時(shí)間來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。內(nèi)含子還允許選擇性剪接，這是一種允許核糖體從單個(gè)基因組裝多種不同蛋白質(zhì)的過(guò)程。但是，加拿大舍布魯克大學(xué)的遺傳學(xué)家Sherif Abou Elela說(shuō)，人們總是認(rèn)為內(nèi)含子是垃圾DNA 。

內(nèi)含子在酵母中的功能的發(fā)現(xiàn)是由Elela的團(tuán)隊(duì)和另一個(gè)研究小組通過(guò)不同的方法獨(dú)立完成的。在一項(xiàng)研究中，由生物學(xué)家大衛(wèi)·巴特爾率領(lǐng)的馬薩諸塞州懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員偶然發(fā)現(xiàn)了這一發(fā)現(xiàn)：在一項(xiàng)無(wú)關(guān)的研究中，Bartel的前博士生Jeffrey Morgan現(xiàn)在是Jared Rutter大學(xué)實(shí)驗(yàn)室的博士后。猶他州通過(guò)酵母細(xì)胞中的RNA測(cè)序檢測(cè)到許多內(nèi)含子區(qū)段，這些細(xì)胞懸浮在細(xì)胞生長(zhǎng)減少的階段。這表明內(nèi)含子在細(xì)胞中積累，而不是降解。

經(jīng)過(guò)進(jìn)一步調(diào)查，研究小組發(fā)現(xiàn)了34個(gè)內(nèi)含子 - 大約11%的酵母內(nèi)含子 - 看起來(lái)非常穩(wěn)定并且在剪接體復(fù)合物周圍徘徊，剪接體復(fù)合物是負(fù)責(zé)從前信使RNA中切除內(nèi)含子的細(xì)胞機(jī)器。“看起來(lái)他們?nèi)匀慌c這些剪接體組件中的一些相關(guān)聯(lián)，這可以防止它們降級(jí)，”Bartel解釋說(shuō)，盡管他不確定如何。

如果酵母可能是唯一可用于這些切除內(nèi)含子的物種，我們會(huì)感到驚訝。

- 懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所大衛(wèi)巴特爾

為了評(píng)估這些異常穩(wěn)定的內(nèi)含子的潛在生物學(xué)作用，研究小組使用CRISPR從酵母基因組中刪除了少數(shù)幾個(gè)，并通過(guò)將它們一起培養(yǎng)來(lái)比較改變細(xì)胞與正常細(xì)胞的生長(zhǎng)。與野生型細(xì)胞相比，改變的細(xì)胞蓬勃發(fā)展，當(dāng)它們都獲得豐富的營(yíng)養(yǎng)資源時(shí)，但不是在非常有限的資源下。相比之下，當(dāng)食物稀缺時(shí)，野生型細(xì)胞繁殖，但是當(dāng)有更多的東西可以到處時(shí)，它們就會(huì)繁殖。Bartel說(shuō)，顯然，“這些穩(wěn)定的內(nèi)含子可以幫助或傷害”細(xì)胞群，減緩繁殖條件下的生長(zhǎng)，同時(shí)幫助細(xì)胞在饑餓期間持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。

由Elela領(lǐng)導(dǎo)的另一個(gè)研究小組最初開始了解為什么酵母具有內(nèi)含子。為了找到答案，他的小組系統(tǒng)地構(gòu)建了一個(gè)由295個(gè)酵母菌株組成的文庫(kù)，其中每個(gè)菌株都有一個(gè)不同的內(nèi)含子缺失 - 該團(tuán)隊(duì)于2002年啟動(dòng)了一個(gè)項(xiàng)目，Elela說(shuō)。

刪除內(nèi)含子在營(yíng)養(yǎng)不良的環(huán)境中阻礙細(xì)胞生長(zhǎng)，與Bartel的結(jié)果類似，但在資源充足時(shí)對(duì)細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響。Elela的小組發(fā)現(xiàn)，酵母基因組中的許多內(nèi)含子 - 大約90% - 在被刪除時(shí)具有這種效應(yīng)。

尚不清楚內(nèi)含子如何在饑餓條件下促進(jìn)細(xì)胞存活。兩個(gè)小組都提出了一種機(jī)制，使序列使剪接體裝置雜亂，從而防止它剪接新轉(zhuǎn)錄的內(nèi)含子。在營(yíng)養(yǎng)稀缺的環(huán)境中，這將有利于細(xì)胞的存活，因?yàn)樗梢苑乐顾鼈冊(cè)跊](méi)有足夠資源的環(huán)境中嘗試生長(zhǎng)時(shí)浪費(fèi)能量。為支持這一觀點(diǎn)，Elela小組的其他實(shí)驗(yàn)表明，在饑餓細(xì)胞中，內(nèi)含子抑制蛋白質(zhì)生成所必需的核糖體蛋白基因的表達(dá)。對(duì)他而言，這表明內(nèi)含子允許更少的這些基因被剪接和翻譯，最終減緩細(xì)胞新陳代謝，減少能量消耗，

另一方面，在繁殖條件下，減緩細(xì)胞代謝將是有害的，其中細(xì)胞具有足夠的生長(zhǎng)資源。基于其他實(shí)驗(yàn)，研究人員提出了一個(gè)模型，其中TORC1途徑 - 一種控制酵母生長(zhǎng)以響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的關(guān)鍵信號(hào)級(jí)聯(lián) - 驅(qū)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)貧乏環(huán)境中內(nèi)含子的積累。最終，這將有助于細(xì)胞在壓力下更好地應(yīng)對(duì)，確保細(xì)胞不會(huì)消耗寶貴的資源，試圖產(chǎn)生蛋白質(zhì)并在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有限時(shí)生長(zhǎng)。“好日子垃圾是糟糕的日子寶貝，”埃萊拉說(shuō)。

對(duì)于Bähler來(lái)說(shuō)，這個(gè)想法很有意義。他指出，已知TORC1途徑可以調(diào)節(jié)核糖體蛋白的產(chǎn)生，但是通過(guò)不同的機(jī)制，他說(shuō)。因此，內(nèi)含子積累“似乎是一個(gè)額外的控制水平，處于拼接水平，”他評(píng)論道。

Bartel對(duì)這兩個(gè)研究小組的研究結(jié)果非常著迷，盡管他認(rèn)為他在研究中觀察到的異常穩(wěn)定的內(nèi)含子可能與Elela小組觀察到的內(nèi)含子有不同的作用。與此同時(shí)，他想知道內(nèi)含子的這些功能是如何保守的。“很多地方內(nèi)含子可能具有功能，”他說(shuō)，“如果酵母可能是唯一可以用于這些切除內(nèi)含子的物種，我們會(huì)感到驚訝。”