癌癥首先發(fā)展為單個(gè)細(xì)胞流氓，其突變會(huì)不斷促使生物體健康成長。但是，如果癌細(xì)胞比可以清除的更快地積累有害突變，那么人群最終是否會(huì)死亡?癌細(xì)胞如何避免完全的遺傳崩潰?為了解決問題的核心，來自北京和臺(tái)北的一組科學(xué)家希望通過探測最著名的培養(yǎng)癌細(xì)胞HeLa細(xì)胞，從突變的角度獲得癌癥脆弱性的新暗示。

1951年，它們與宮頸癌受害者Henrietta Lacks分離，成為第一個(gè)永生化細(xì)胞系，幫助開發(fā)脊髓灰質(zhì)炎疫苗，并已成為任何體外藥物開發(fā)或癌癥研究的生物技術(shù)基礎(chǔ)資源。他們?nèi)匀惶峁┝顺浞值臋C(jī)會(huì)來進(jìn)一步了解癌癥。

“在這項(xiàng)研究中，HeLa細(xì)胞不是用于揭示腫瘤發(fā)生的過程，而是主要用于解決潛在進(jìn)化力的模型，這些模型需要足夠強(qiáng)大以在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中進(jìn)行測量。我們檢測了個(gè)體HeLa細(xì)胞之間生長速率的變化。監(jiān)測來自共同祖先HeLa細(xì)胞群的克隆，“相應(yīng)的作者陸雪梅說。

他們首先建立了源自祖先細(xì)胞系的HeLa細(xì)胞系(E6)。當(dāng)E6的群體大小達(dá)到約5×10 4個(gè)細(xì)胞(15~16個(gè)分裂)時(shí)，在培養(yǎng)物中產(chǎn)生并建立5個(gè)單細(xì)胞克隆。他們對(duì)這些克隆進(jìn)行DNA測序，對(duì)突變進(jìn)行分類。他們關(guān)注的是拷貝數(shù)變異(CNV)而不是單個(gè)DNA變化，因?yàn)閱魏塑账嵬蛔兟侍荒茉诙唐谂囵B(yǎng)實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生顯著的序列變異。

“然后我們通過計(jì)算機(jī)模擬細(xì)胞生長來估計(jì)有害突變率和每個(gè)突變的平均適合度降低，”作者Hurng-Yi Wang說?？傮w而言，他們發(fā)現(xiàn)主要突變影響基因的拷貝數(shù)，每個(gè)細(xì)胞分裂平均有0.29個(gè)有害事件。這些事件中的每一項(xiàng)都會(huì)使健身減少18%他們的結(jié)果表明，細(xì)胞生長的異質(zhì)性可以在非常短的時(shí)間內(nèi)在癌細(xì)胞中產(chǎn)生，并且是可遺傳的和遺傳決定的。

“我們的估計(jì)表明HeLa細(xì)胞在每一代的適應(yīng)性方面都降低了5%(0.29×0.18?5%)。我們的觀察結(jié)果表明，培養(yǎng)了足夠長時(shí)間的人類細(xì)胞仍然會(huì)產(chǎn)生有害的突變形式。 CNV高速且高強(qiáng)度。對(duì)于這樣的系統(tǒng)，突然崩潰可能是合理的。“

例如，當(dāng)他們從B8(快速生長的克隆)和40個(gè)來自E3(慢生長克隆)的細(xì)胞中分離出39個(gè)細(xì)胞，并監(jiān)測它們從單個(gè)細(xì)胞中生長7天時(shí)，大約23%的B8和50%的E3由于細(xì)胞分離過程中造成的損傷或遺傳缺陷，細(xì)胞在七天內(nèi)死亡。

大多數(shù)生長率<0.6的細(xì)胞系在2個(gè)月內(nèi)死亡。總共只有60%的B8和27%的E3細(xì)胞存活了兩個(gè)多月。

接下來，他們從B8的每個(gè)單細(xì)胞來源的克隆中挑選出約20個(gè)細(xì)胞并計(jì)數(shù)它們的染色體數(shù)目。

染色體的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過46的正常人數(shù)。它們的染色體數(shù)在38到113之間，大多數(shù)(72%)細(xì)胞的染色體數(shù)在55到70之間，表明它們是三倍體。因此，盡管單細(xì)胞起源，后代僅在20-30個(gè)細(xì)胞分裂中迅速產(chǎn)生非整倍性，再次說明癌細(xì)胞中頻繁的細(xì)胞遺傳學(xué)變化。

盡管突變水平發(fā)生，生長速度降低，染色體數(shù)量不再代表正常人，癌細(xì)胞仍然能找到生存之道。

那么HeLa細(xì)胞如何持續(xù)存在?

“高有害突變率會(huì)讓人覺得HeLa細(xì)胞系早就滅絕了，”陸說。

他們的模擬結(jié)果表明，盡管大多數(shù)細(xì)胞積累了有害突變并且比祖先細(xì)胞更差，但仍有13.1%的細(xì)胞無突變。

“這些無突變的細(xì)胞可以避免種群滅絕。”

它也解釋了為什么即使化療治療成功地殺死了90%的癌細(xì)胞，也可能還不夠。

這項(xiàng)新研究不僅促進(jìn)了對(duì)HeLa細(xì)胞和一般腫瘤進(jìn)化的理解，而且提高了對(duì)一般文化中多細(xì)胞生物細(xì)胞的理解。在未來的工作中，科學(xué)家們希望利用他們的癌細(xì)胞適應(yīng)度和生長速率發(fā)現(xiàn)來了解癌細(xì)胞如何變得更容易受到檢查點(diǎn)抑制劑藥物最近的突破。