科學(xué)家確定基因?yàn)榕两鹕习Y患者癡呆癥的潛在治療靶標(biāo)
癡呆癥是帕金森氏病最令人衰弱的后果之一,帕金森氏病是一種以震顫,僵硬,動(dòng)作緩慢和平衡受損為特征的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森氏癥患者中有80%在診斷后的20年內(nèi)患有癡呆癥,并且攜帶APOE基因特定變體的患者處于特別高的風(fēng)險(xiǎn)中。
在新的研究中,圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了帕金森氏癥,APOE與癡呆癥之間聯(lián)系的線索。他們發(fā)現(xiàn),有害的帕金森氏癥蛋白會(huì)在具有APOE高風(fēng)險(xiǎn)變體的小鼠的大腦中傳播得更快,而攜帶該變體的帕金森氏癥患者的記憶力和思維能力則下降得更快。該發(fā)現(xiàn)于2月5日在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表,可能導(dǎo)致針對(duì)APOE的療法減緩或預(yù)防帕金森氏癥患者的認(rèn)知能力下降。
癡呆癥給帕金森氏癥患者和他們的看護(hù)者造成巨大損失。癡呆癥的發(fā)展通常決定著帕金森氏癥患者是否能夠留在家中或必須進(jìn)入療養(yǎng)院。”
阿爾伯特(Gus)戴維斯醫(yī)學(xué)博士,神經(jīng)病學(xué)助理教授,該研究的主要作者
在美國(guó),估計(jì)有93萬(wàn)人與帕金森氏癥同居。人們認(rèn)為這種疾病是由一種叫做α-突觸核蛋白的蛋白質(zhì)的有毒團(tuán)塊引起的,這種蛋白質(zhì)團(tuán)聚在致力于運(yùn)動(dòng)的一部分大腦中。團(tuán)塊損壞并可以殺死腦細(xì)胞。
運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)很多年后,就會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知問(wèn)題。與運(yùn)動(dòng)問(wèn)題有關(guān)的蛋白質(zhì)簇也與癡呆癥有關(guān),但這種情況如何發(fā)生尚不清楚。戴維斯和他的同事-包括資深作者大衛(wèi)·霍爾茨曼,醫(yī)學(xué)博士,安德魯·B·安德魯和格蕾琴·P·瓊斯教授以及神經(jīng)病學(xué)系主任–看到了APOE風(fēng)險(xiǎn)性質(zhì)的線索。
稱為APOE4的APOE變體將患阿爾茨海默氏病的風(fēng)險(xiǎn)提高了三倍至五倍。與帕金森氏癥一樣,阿爾茨海默氏癥是由有毒蛋白質(zhì)簇在整個(gè)大腦中擴(kuò)散引起的神經(jīng)退行性疾病,盡管其中涉及的某些蛋白質(zhì)有所不同。APOE4增加了阿爾茨海默氏癥癡呆的機(jī)會(huì),部分原因是它刺激阿爾茨海默氏癥的蛋白質(zhì)聚集成團(tuán)塊,從而傷害大腦。研究人員懷疑,APOE4同樣會(huì)觸發(fā)帕金森蛋白毒性簇的生長(zhǎng)。
戴維斯,霍爾茨曼及其同事在研究一種具有易于團(tuán)聚的α-突觸核蛋白形式的小鼠后,對(duì)這些小鼠進(jìn)行了基因改造,使其攜帶人類APOE變體– APOE2,APOE3或APOE4 –或根本沒(méi)有APOE。
研究人員發(fā)現(xiàn),APOE4小鼠比APOE3或APOE2小鼠具有更多的α-突觸核蛋白簇。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明,團(tuán)塊在APOE4小鼠中的傳播也更廣泛。總之,這些發(fā)現(xiàn)表明APOE4直接參與了小鼠大腦疾病的惡化。
戴維斯說(shuō):“真正突出的是APOE2小鼠受到的影響比其他小鼠要少。” “它實(shí)際上可能具有保護(hù)作用,我們正在對(duì)此進(jìn)行研究。如果我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)APOE2具有保護(hù)作用,我們也許能夠利用該信息設(shè)計(jì)療法以降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。”
為了研究APOE變異體對(duì)帕金森氏癥患者癡呆的影響,研究人員分析了三組帕金森氏癥患者的公開(kāi)數(shù)據(jù)。其中有兩個(gè)隊(duì)列已經(jīng)隨訪了好幾年,其中一個(gè)隊(duì)列來(lái)自帕金森氏病進(jìn)展計(jì)劃,共251例患者,另一個(gè)隊(duì)列來(lái)自華盛頓大學(xué)運(yùn)動(dòng)障礙中心,共170例患者。在這兩個(gè)同伙,認(rèn)知能力在人與下降更快APOE4比那些APOE3。具有兩個(gè)APOE2拷貝的人非常罕見(jiàn),但是在研究期間,具有兩個(gè)APOE2拷貝的三名患者中沒(méi)有一個(gè)顯示出任何認(rèn)知下降。
第三組來(lái)自神經(jīng)遺傳學(xué)研究聯(lián)盟,由1,030名帕金森氏癥患者組成,他們的認(rèn)知能力僅進(jìn)行了一次評(píng)估。研究人員發(fā)現(xiàn),人與APOE4的人群有年輕化已經(jīng)發(fā)展認(rèn)知問(wèn)題,不得不在它們比人進(jìn)行評(píng)價(jià)的時(shí)候更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙APOE3或APOE2。
戴維斯說(shuō):“帕金森氏病是最常見(jiàn)的,但是還有其他一些罕見(jiàn)的疾病,它們也是由α-突觸核蛋白聚集引起的,而且治療選擇也非常有限。” 以治療為目標(biāo)的APOE可能是改變此類疾病進(jìn)程的一種方式。”
APOE不影響帕金森氏或如何快速運(yùn)動(dòng)癥狀惡化的整體風(fēng)險(xiǎn),所以一個(gè)APOE-靶向治療可能會(huì)延緩老年癡呆癥沒(méi)有做對(duì)等癥狀什么。戴維斯說(shuō),即便如此,這可能還是有益的。
戴維斯說(shuō):“一旦患有帕金森氏癥的人發(fā)展為癡呆癥,對(duì)他們及其家人的經(jīng)濟(jì)和情感損失將是巨大的。” “如果我們能夠減少他們患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn),我們就可以大大改善他們的生活質(zhì)量。”
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