蝎毒素和芥末受體幫助科學(xué)家解開慢性疼痛機(jī)制
加利福尼亞大學(xué)舊金山分校(UCSF)和昆士蘭大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)“芥末受體”的蝎毒素,這是一種在感覺神經(jīng)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的離子通道蛋白,負(fù)責(zé)科學(xué)家所稱的吃芥末或切洋蔥時(shí)會(huì)出現(xiàn)“鼻竇清除或眼睛刺痛”的疼痛。
研究發(fā)現(xiàn),蝎毒素,一種被稱為芥末受體毒素的肽,或WaTx,激活芥子受體 - 更準(zhǔn)確地稱為TRPA1-通過以前未知的機(jī)制觸發(fā)對(duì)刺激物的這種疼痛反應(yīng)。不同尋常的是,WaTx可以通過其質(zhì)膜直接進(jìn)入含有TRPA1的感覺神經(jīng)細(xì)胞,繞過通道蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)。研究人員希望WaTx可用于研究慢性疼痛和炎癥,并可能導(dǎo)致新的非阿片類藥物疼痛療法的發(fā)展。
“發(fā)現(xiàn)一種可直接穿過細(xì)胞膜的毒素是令人驚訝的,”加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)科學(xué)研究生課程的博士生,該團(tuán)隊(duì)研究的主要作者約翰林金說,該研究發(fā)表于Cell。“肽毒素不常見。但它也令人興奮,因?yàn)槿绻懔私膺@些肽是如何穿過膜的,你可以用它們將藥物 - 例如藥物 - 帶入通常無法通過膜的細(xì)胞中。“
據(jù)報(bào)道,研究人員對(duì)毒素的研究發(fā)表了一篇題為“ 細(xì)胞穿透性蝎毒素能夠模式特異性調(diào)節(jié)TRPA1和疼痛 ”的論文。
TRPA1是一種作為化學(xué)感受器受體的離子通道,它被一系列環(huán)境刺激物和內(nèi)源性炎癥因子直接激活,產(chǎn)生“急性和持續(xù)性疼痛”,作者解釋說。大多數(shù)直接激活TRPA1的化學(xué)物質(zhì),包括植物衍生的刺激物和環(huán)境毒素,被歸類為化學(xué)反應(yīng)性親電試劑。“將TRPA1視為身體對(duì)環(huán)境中化學(xué)刺激物的”火警“,林金說。“當(dāng)這種受體遇到一種潛在有害的化合物 - 特別是一類被稱為”反應(yīng)性親電試劑“的化學(xué)物質(zhì)時(shí),它會(huì)對(duì)細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害 - 它會(huì)被激活,讓你知道你正暴露于你需要的危險(xiǎn)物質(zhì)讓自己遠(yuǎn)離。
例如,香煙煙霧含有豐富的反應(yīng)性親電試劑,可以在氣道排列的細(xì)胞中引發(fā)TRPA1,從而誘發(fā)咳嗽和持續(xù)的氣道炎癥。受體也被熱或辛辣食物中的化學(xué)物質(zhì)激活,例如芥末,洋蔥,芥末,姜和大蒜。這些都是可能已經(jīng)進(jìn)化的化合物,以幫助抵御可能以其他方式食用植物的動(dòng)物。研究小組指出,TRPA1還可作為“受體操作”通道,由炎癥因子激活。“因此,TRPA1被認(rèn)為是治療由傷害感受器激活引發(fā)或加劇的慢性疼痛,瘙癢和神經(jīng)源性炎癥綜合征的有希望的治療靶點(diǎn)。”
然而,還有其他化合物,包括薄荷醇和δ9-四氫大麻酚 - 大麻中的精神活性成分 - 是天然的非親電子TRPA1激動(dòng)劑,并且通過不同的機(jī)制作用于通道。作者指出,這些效力低得多,效果較差,對(duì)TRPA1的特異性較低。
推斷可能存在其他更有效的非化學(xué)反應(yīng)性TRPA1活化化合物,他們將大量動(dòng)物毒液分析為“進(jìn)化上磨損的化學(xué)物質(zhì)庫”,其中含有引起疼痛的防御劑。他們的篩選試驗(yàn)表明,毒液來自于澳大利亞黑巖蝎(Urodacus manicatus)含有強(qiáng)烈的TRPA1激活劑。
植物和環(huán)境刺激物靶向稱為變構(gòu)連接的細(xì)胞內(nèi)部位,這導(dǎo)致TRPA1通道快速打開和關(guān)閉,并允許帶正電的鈉和鈣離子流入細(xì)胞,引發(fā)疼痛。雖然當(dāng)這些刺激物激活TRPA1時(shí),兩種離子都能夠進(jìn)入,但通道中的鈣比鈉更多地進(jìn)入細(xì)胞,導(dǎo)致炎癥。研究人員發(fā)現(xiàn),WaTx也針對(duì)變構(gòu)連接,但與大多數(shù)化學(xué)刺激物的作用相反,WaTx楔入變構(gòu)連接并使TRPA1通道保持開放,從而消除了對(duì)鈣的偏好。因此,總體離子水平足以引發(fā)疼痛反應(yīng),但鈣水平仍然太低而不會(huì)引起炎癥。
需要進(jìn)入細(xì)胞的大多數(shù)肽和蛋白質(zhì)通過內(nèi)吞作用攝取,或通過質(zhì)膜中的選擇性通道。研究人員表明,異常地,WaTx的氨基酸序列及其產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)允許肽直接穿過質(zhì)膜,而不需要穿過通道蛋白。他們聲稱這些研究結(jié)果“通過被動(dòng)擴(kuò)散支持肽滲透的直接機(jī)制,并確定細(xì)胞滲透和通道活化是毒素的獨(dú)特生物物理特性。”雖然還有一些其他蛋白質(zhì),包括HIV Tat蛋白,它可以以相同的方式滲透到細(xì)胞中,WaTx不包含與Tat中或在任何其他可以以相同方式穿過細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的序列相似的序列。
研究小組隨后進(jìn)行了一系列體內(nèi)試驗(yàn),結(jié)果顯示,將已知的TRPA1激活劑芥子油注入小鼠的爪子會(huì)引起疼痛,對(duì)溫度和觸覺過敏。這些都是慢性疼痛的標(biāo)志。芥末油也會(huì)引起炎癥和腫脹。相反,注射WaTx的小鼠有急性疼痛和過敏反應(yīng),但沒有腫脹。“當(dāng)被鈣引發(fā)時(shí),神經(jīng)細(xì)胞可以釋放促炎信號(hào),告訴免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題并需要修復(fù),”林金說。“這種'神經(jīng)源性炎癥'是慢性疼痛失調(diào)的關(guān)鍵過程之一。我們的研究結(jié)果表明,您可以將保護(hù)性急性疼痛反應(yīng)與引起慢性疼痛的炎癥脫鉤。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),如果只是原則上,
許多動(dòng)物使用毒液癱瘓或殺死它們的獵物,但是WaTx似乎是一種防御機(jī)制。雖然幾乎每種動(dòng)物,包括蠕蟲和人類都有TRPA1的形式,但研究人員發(fā)現(xiàn)WaTx僅激活了哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的這種形式。鑒于黑巖蝎子不吃哺乳動(dòng)物,毒素很可能主要是用來抵御哺乳動(dòng)物的掠食者。
我們的研究結(jié)果提供了一個(gè)美麗而引人注目的融合進(jìn)化的例子,其中遠(yuǎn)距離相關(guān)的生命形式 - 植物和動(dòng)物 - 制定了通過完全不同的策略針對(duì)同一哺乳動(dòng)物受體的防御策略,”加州大學(xué)舊金山分校教授兼主席David Julius博士說。生理學(xué)系,是該報(bào)告的高級(jí)作者。研究人員希望他們的研究結(jié)果能夠更好地了解急性疼痛,并為慢性疼痛和炎癥之間的聯(lián)系提供新的見解。這些發(fā)現(xiàn)甚至可能為開發(fā)新的止痛藥奠定基礎(chǔ)。
作者得出結(jié)論,WaTx代表“未來機(jī)制研究中樞神經(jīng)通路導(dǎo)致慢性疼痛的獨(dú)特工具。”此外,他們指出,“......對(duì)WaTx作用結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的進(jìn)一步了解可能提出針對(duì)變構(gòu)關(guān)系的策略減少TRPA1介導(dǎo)的疼痛的炎癥成分,同時(shí)保留其在化學(xué)傷害感受中的急性保護(hù)作用。“
“這種毒素的發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家提供了一種新工具,可用于探測(cè)疼痛的分子機(jī)制,特別是選擇性地探測(cè)導(dǎo)致疼痛過敏的過程,”林金說。“對(duì)于那些對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)感興趣的人,我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了TRPA1作為新型非阿片類鎮(zhèn)痛藥治療慢性疼痛的目標(biāo)的希望。
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