雄性生殖細(xì)胞如何避免基因組不穩(wěn)定
大阪大學(xué)的一組研究人員報(bào)告了GTSF1在雄性生殖細(xì)胞中的功能。該研究可在EMBO報(bào)告中閱讀,表明GTSF1是通過(guò)調(diào)節(jié)piRNA介導(dǎo)的靶RNA切割而成為繼發(fā)性piRNA生物發(fā)生的必需因子。該發(fā)現(xiàn)為雄性生殖細(xì)胞如何避免其他類(lèi)型細(xì)胞中常見(jiàn)的基因組不穩(wěn)定性提供了重要見(jiàn)解。
因?yàn)榛蚪M編碼整個(gè)身體,人們可以自然地假設(shè)應(yīng)該避免突變并且始終保持基因組中的DNA保真度。反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的發(fā)現(xiàn)打亂了這種期望。這些元件是DNA序列,可以將自身復(fù)制并粘貼到另一個(gè)基因組位點(diǎn)。進(jìn)化選擇基因組包括反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子,而不是不受歡迎。
產(chǎn)生精子和卵子的生殖細(xì)胞具有保護(hù)基因組免受反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子威脅的特殊機(jī)制。雖然不穩(wěn)定的基因組可能有利于進(jìn)化,但它不是在產(chǎn)生后代時(shí)。實(shí)際上,生殖細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化成產(chǎn)生一種獨(dú)特類(lèi)型的RNA,即抑制反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的piRNA。
逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子受到主要piRNA生物發(fā)生途徑,次級(jí)piRNA生物發(fā)生途徑(也稱為乒乓周期)和piRNA途徑中的表觀遺傳轉(zhuǎn)錄沉默的抑制。主要的piRNA生物發(fā)生途徑被認(rèn)為不依賴于基于piRNA序列的指導(dǎo),而后兩種機(jī)制依賴于此。
“在乒乓周期中,感知piRNA處理目標(biāo)反義RNA以產(chǎn)生反義piRNA,反義piRNA處理目標(biāo)有義RNA以產(chǎn)生與原始感知piRNA具有相同序列的有義piRNA。乒乓周期處理反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子RNA,而表觀遺傳轉(zhuǎn)錄沉默機(jī)制針對(duì)新生的反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子RNA,導(dǎo)致反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子DNA中的抑制標(biāo)記,“大阪大學(xué)教授Jun-ichi Miyazaki解釋說(shuō),他是哺乳動(dòng)物繁殖方面的專(zhuān)家,負(fù)責(zé)新研究。
MILI和MIWI2是兩種核心蛋白,通過(guò)與piRNA結(jié)合來(lái)沉默反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子。該研究表明,生育所必需的蛋白質(zhì)GTSF1與這些蛋白質(zhì)復(fù)合物MILI-piRNA和MIWI2-piRNA結(jié)合,使它們發(fā)揮作用。小鼠GTSF1已被實(shí)驗(yàn)室研究,但它如何發(fā)揮這些分子效應(yīng)仍然未知。
“我們已經(jīng)確定小鼠GTSF1優(yōu)先在雄性生殖細(xì)胞中表達(dá)。我們還發(fā)現(xiàn)它的損失會(huì)上調(diào)逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的表達(dá)。我們不知道的是機(jī)制,”Miyazaki實(shí)驗(yàn)室的合作者Takuji Yoshimura博士說(shuō)。研究重點(diǎn)是GTSF1。
小鼠生殖細(xì)胞中缺乏GTSF1使MILI-piRNA復(fù)合物切割已知的靶RNA無(wú)效,這是乒乓周期中的關(guān)鍵步驟。另一方面,飛行piRNA途徑的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)GTSF1的缺失特異性地破壞了piRNA途徑中涉及轉(zhuǎn)錄沉默的步驟。“小鼠GTSF1可能參與piRNA通路中乒乓周期和轉(zhuǎn)錄沉默的指導(dǎo)機(jī)制,”Yoshimura博士說(shuō)。
“piRNA途徑是一種強(qiáng)大的適應(yīng)性細(xì)胞內(nèi)免疫功能,用于保護(hù)基因組。闡明其分子機(jī)制可以基本了解基因組完整性如何在包括人類(lèi)在內(nèi)的生物體中得到維持,”Miyazaki教授說(shuō)。
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