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      亨廷頓病的突變可能改變亨廷頓蛋白與Rac1的相互作用
      
			
      
				2019-04-07 09:13:12
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      自1993年以來(lái)，當(dāng)確定引起亨廷頓病(HD)的基因時(shí)，人們一直非常關(guān)注這種基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致疾病嚴(yán)重的進(jìn)行性神經(jīng)衰退。在亨廷頓病雜志上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)HD突變可能會(huì)改變由HD基因產(chǎn)生的大蛋白Huntingtin與Rac1的相互作用，Rac1是一種指導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)變化的蛋白質(zhì)。在HD中，這種相互作用可能導(dǎo)致控制神經(jīng)細(xì)胞形狀和樹突生長(zhǎng)的途徑的異常，這可能影響神經(jīng)細(xì)胞彼此之間的通信。
      

      亨廷頓病的突變可能改變亨廷頓蛋白與Rac1的相互作用
      

      “我們對(duì)這一發(fā)現(xiàn)感到興奮，因?yàn)樗枋隽薍D模型中很早發(fā)生的功能變化，包括人類神經(jīng)元中的變化，可能是HD患者最早發(fā)生的變化的基礎(chǔ).Rac1目前是癌癥領(lǐng)域調(diào)查的主要目標(biāo)，在克羅恩病中，所以可以改變其功能的化合物已經(jīng)被大量研究。因此，我們可以利用其他臨床醫(yī)生和研究人員獲得的知識(shí)來(lái)幫助我們識(shí)別HD的潛在早期干預(yù)，“Kimberly Kegel-Gleason博士，實(shí)驗(yàn)室解釋說(shuō)。馬薩諸塞州查爾斯頓市馬薩諸塞州綜合醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科細(xì)胞神經(jīng)生物學(xué)研究所。
      

      細(xì)胞改變形狀的能力對(duì)于細(xì)胞移動(dòng)(遷移)和神經(jīng)元相互連接和通信的能力很重要。Rac1通過(guò)修飾肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)來(lái)指導(dǎo)細(xì)胞形狀的變化，以響應(yīng)稱為PI 3-激酶的重要細(xì)胞酶下游的細(xì)胞外信號(hào)(生長(zhǎng)因子)。肌動(dòng)蛋白是一種有助于肌肉和其他細(xì)胞收縮能力的蛋白質(zhì)。本研究的目的是確定RAC1活性是否在HD中受損或由正常的Huntingtin調(diào)節(jié)，這可以解釋HD神經(jīng)元中觀察到的一些病理變化。
      

      研究人員發(fā)現(xiàn)人類HD神經(jīng)細(xì)胞和小鼠HD紋狀體中Rac1活性水平的早期變化。他們表明，亨廷頓(正常和突變體)和PI-3激酶優(yōu)先與Rac1的活性形式相關(guān)。正常和HD神經(jīng)元培養(yǎng)物對(duì)降低總亨廷頓蛋白的反應(yīng)非常不同。細(xì)胞通過(guò)增加Rac1活化來(lái)降低總亨廷汀的反應(yīng)。然而，降低HD神經(jīng)元培養(yǎng)物中的總亨廷汀水平(正常和突變體)似乎抵消了Rac1活化的異常增加。“這些數(shù)據(jù)表明正在進(jìn)行的使用亨廷頓降低試劑的試驗(yàn)可能對(duì)HD患者有益，但同樣的治療可能對(duì)正常人有很大的毒性，”Kegel-Gleason博士評(píng)論道。
      

      “我們認(rèn)為Rac1活性是PI3-激酶/ Rac /肌動(dòng)蛋白途徑的控制點(diǎn)，使用小化學(xué)物質(zhì)可以調(diào)節(jié)它。仍然需要做很多工作來(lái)確定我們應(yīng)該調(diào)節(jié)這種途徑的方向以及如何影響下游目標(biāo)，但這是一個(gè)很好的起點(diǎn)。“凱格爾 - 格里森博士說(shuō)。“雖然，亨廷頓降低試劑看起來(lái)很有希望，但一些癥狀可能可以修改為早期疾病的侵害性較小的措施。”該研究還確定了影響控制細(xì)胞形狀的途徑的功能變化，包括稱為樹突的連接形狀。樹突就像從神經(jīng)元輻射的手指，從其他神經(jīng)元接收信息。這些“手指”的形狀可以影響神經(jīng)元之間連接的強(qiáng)度，從而影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整體連通性。研究人員提出，過(guò)量的RAC1激活可能是從HD神經(jīng)元發(fā)出的樹突形狀變化的分子機(jī)制。這對(duì)于理解在運(yùn)動(dòng)癥狀之前在HD中觀察到的早期變化可能是非常重要的。已經(jīng)在HD患者的腦中發(fā)現(xiàn)了樹突生長(zhǎng)異常和中型多刺神經(jīng)元的脊柱密度。
      
			

			
        
      
			
      
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