研究人員揭示了癌癥治療關(guān)鍵分子靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)

哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家們與Nimbus Therapeutics的研究人員合作，揭開了一種代謝酶的神秘面紗，這種酶可能成為癌癥治療的下一個(gè)主要分子靶點(diǎn)。該團(tuán)隊(duì)首次成功確定了人體ATP-檸檬酸裂解酶(ACLY)的三維結(jié)構(gòu) - 其在癌細(xì)胞增殖和其他細(xì)胞過程中起關(guān)鍵作用。

4月3日發(fā)表在“自然”雜志上的研究結(jié)果代表了更好地理解酶的第一步，以便為患者創(chuàng)造有效的分子靶向治療。

雖然之前的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)成功完成了酶的片段，但目前的工作揭示了人類ACLY在高分辨率下的完整結(jié)構(gòu)。

“ACLY是一種控制細(xì)胞內(nèi)許多過程的代謝酶，包括癌細(xì)胞中的脂肪酸合成。通過抑制這種酶，我們可以控制癌癥的生長，”Liang Tong，William R. Kenan Jr.教授和系主任說。哥倫比亞大學(xué)的生物科學(xué)和該研究的資深作者。“此外，該酶還具有其他作用，包括膽固醇生物合成，因此針對該酶的抑制劑也可用于控制膽固醇水平。”

靶向治療是癌癥研究的一個(gè)活躍領(lǐng)域，涉及識別癌細(xì)胞中的特定分子，幫助它們生長，分裂和傳播。通過針對這些變化或用治療藥物阻斷它們的作用，這種類型的治療會(huì)干擾癌細(xì)胞的進(jìn)展。

今年早些時(shí)候，另一組研究人員展示了一項(xiàng)針對高膽固醇治療的口服療法bempedoic acid的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該藥物是第一代ACLY抑制劑，單獨(dú)服用可降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇30%，與他汀類藥物聯(lián)合使用可降低20%。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ACLY在幾種類型的癌癥中過度表達(dá)，并且實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)“關(guān)閉”ACLY導(dǎo)致癌細(xì)胞停止生長和分裂。了解ACLY的復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)將指出抑制的最佳領(lǐng)域，為靶向藥物開發(fā)鋪平道路。

Tong和賈偉，他的實(shí)驗(yàn)室的副研究員，使用紐約結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心的設(shè)施，進(jìn)行了一種稱為低溫電子顯微鏡(cryo-EM)的成像技術(shù)，以解決ACLY的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。Cryo-EM允許使用電子顯微鏡對冷凍生物樣本進(jìn)行高分辨率成像。然后將一系列二維圖像計(jì)算重建為精確，詳細(xì)的三維模型，復(fù)雜的生物結(jié)構(gòu)如蛋白質(zhì)，病毒和細(xì)胞。

“藥物發(fā)現(xiàn)過程的一個(gè)關(guān)鍵部分是了解這些化合物在分子水平上的作用，”Tong說，他的實(shí)驗(yàn)室專注于生物分子的機(jī)制和功能。“這意味著確定與目標(biāo)結(jié)合的化合物的結(jié)構(gòu)，在這種情況下是ACLY。”

低溫EM結(jié)果揭示了有效抑制ACLY的意外機(jī)制。研究小組發(fā)現(xiàn)，抑制劑結(jié)合需要酶結(jié)構(gòu)的顯著變化。然后，這種結(jié)構(gòu)變化間接阻斷底物與ACLY的結(jié)合，從而防止酶活性發(fā)生。這種新的ACLY抑制機(jī)制可以為開發(fā)治療癌癥和代謝紊亂的藥物提供更好的方法。

“這篇論文是我們在Nimbus工作如何結(jié)合尖端技術(shù)，計(jì)算方法和深度藥物發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)以產(chǎn)生新的科學(xué)見解的絕佳例子，”Nimbus首席執(zhí)行官Jeb Keiper說。“我們很高興繼續(xù)與專家合作，因?yàn)槲覀儠?huì)審問新的目標(biāo)并加深我們的治療方案。”

鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如有侵權(quán)行為，請第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除，多謝。

推薦內(nèi)容