一種新的實驗室合成分子，基于在海洋滑翔細菌中發(fā)現(xiàn)的稱為marinoquinolines的天然化合物，是開發(fā)新抗瘧藥物的有力候選者。

在測試中，該分子被證明能夠殺死甚至抵抗常規(guī)抗瘧藥的菌株。該分子顯示出低毒性和高選擇性，僅作用于寄生蟲而不作用于宿主生物的其他細胞。

該分子是在巴西的生物多樣性和藥物發(fā)現(xiàn)研究與創(chuàng)新中心(CIBFar)開發(fā)的。研究人員在體外培養(yǎng)的菌株以及使用伯氏瘧原蟲的小鼠中測試了該分子，因為小鼠對惡性瘧原蟲的感染免疫，導(dǎo)致最具攻擊性的瘧疾類型。

“在小鼠中，數(shù)量寄生在血液(原蟲)已經(jīng)通過測試的第五天下跌62%。30天之后，給予劑量的分子仍然活著的所有小鼠，”拉斐爾圭多，在教授說圣保羅大學(xué)圣卡洛斯物理學(xué)院(IFSC-USP)。

Guido共同撰寫了一篇發(fā)表在“藥物化學(xué)雜志”上的文章，其中研究人員描述了該分子在寄生蟲無性循環(huán)的血液和肝臟階段的抑制作用，這是該疾病的癥狀和體征的原因。

潛在的分子的藥理活性

首先從海洋滑動細菌中分離出馬林喹啉，并且當(dāng)發(fā)現(xiàn)時，評估了對抗瘧疾，南美錐蟲病和結(jié)核病的活性。然而，天然產(chǎn)物僅表現(xiàn)出對這些病原體的弱至中等活性。

“這些分子的核心，稱為吡咯喹啉[含有3H-吡咯并[2,3-c]喹啉]，引起了我們的注意。這是天然產(chǎn)物中罕見的結(jié)構(gòu)，很少在科學(xué)文獻中討論過，”卡洛斯說。 Roque Duarte Correia，坎皮納斯大學(xué)化學(xué)研究所(IQ-UNICAMP)教授，F(xiàn)APESP中心主要研究員。

2012年，該研究小組發(fā)表了對天然馬林喹啉合成的首批分子之一的描述。“在合成過程中，我們意識到這些分子具有巨大的藥理潛力，”Guido說。“然后我們使用有效的催化過程對吡咯喹啉部分進行了新的結(jié)構(gòu)修飾，并且從獲得的結(jié)構(gòu)中，我們創(chuàng)造了一種新的分子，其對抗惡性瘧原蟲具有數(shù)百倍的火力并且沒有增加毒性。”

餓死

分子作用機制尚未完全了解，但其中一個顯然是血紅素代謝，這是抑制寄生蟲的典型途徑。

該策略包括維持對寄生蟲有毒的低水平的hemozoin。宿主的感染始于紅細胞，因為它們含有的血紅蛋白是寄生蟲的唯一能量來源。血紅蛋白含有血紅素基團，它們以游離形式(與血紅蛋白分離時)對寄生蟲具有高毒性。

隨著寄生蟲的進化，它開發(fā)了一種聚合血紅素基團以消除其毒性的機制。“這種獲得能量而沒有毒性的策略就像地毯下的塵埃一樣。血紅素基團停留在那里，但是聚合的不溶形式對寄生蟲無毒，”Guido說。

在其他機制中，由CIBFar研究小組開發(fā)的分子抑制了這種聚合，因此寄生蟲被血紅素組殺死。

“這種分子阻止了聚合物hemozoin的形成，寄生蟲已經(jīng)創(chuàng)造了它以消除血紅素組的毒性。如果你防止血紅素形成，就會殺死寄生蟲，”圣保羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授CéliaReginaGarcia說?？茖W(xué)學(xué)院(FCF-USP)和該文章的合著者。加西亞與該項目的CIBFar合作，負責(zé)測試該分子對寄生蟲的作用機制。

耐藥菌株

甲基喹啉衍生物是有希望的候選藥物的另一個跡象是發(fā)現(xiàn)它殺死對三種主要抗瘧藥物，即氯喹，乙胺嘧啶和磺胺多辛具有抗性的菌株。

“氯喹不再用于治療惡性瘧疾，這是導(dǎo)致最嚴(yán)重的病例和大多數(shù)死于此病的人，”加西亞說。“對于青蒿素仍然是主要的抗瘧藥并且仍然有效，預(yù)計也是如此，但由于耐藥性，它的日子數(shù)量很多?？顾幮跃暾趤喼蘼?。因此，全世界都在關(guān)注開發(fā)瘧疾藥物。我相信巴西有潛力在這一領(lǐng)域領(lǐng)先。“

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，瘧疾每年導(dǎo)致大約445,000人死亡。“如果我們有一種有效的藥物，死亡人數(shù)如此之高，如果我們不開發(fā)新藥，將來會更高，”Guido說。“瘧疾是世界上最致命的寄生蟲病，即使我們現(xiàn)在有相對有效的治療方法。”

下一步

根據(jù)Duarte Correia的說法，在FAPESP支持的研究中測試了從marinoquinolin開發(fā)的前50個分子。“這項工作并沒有以這份出版物結(jié)束。我們?nèi)栽陂_發(fā)其他化合物，”他說。

研究人員還在描述這一類治療由間日瘧原蟲(P. vivax)引起的瘧疾的潛力，這是巴西最普遍的形式，正在開發(fā)該項目的藥代動力學(xué)部分(藥物如何通過生物體)。

“如果藥代動力學(xué)特性，特別是溶解性，吸收，分布，代謝和排泄不充分，化合物會在生物體內(nèi)積聚并對患者產(chǎn)生毒性，使其不適合治療。完成此步驟后，我們計劃為了進行臨床前和臨床試驗，“Guido說。