芝加哥大學與清華大學和中國科學院科學家合作的研究人員表示，他們可以將小鼠的腫瘤控制率提高40%左右，達到近100%。他們的研究(“ 通過mRNA m6A甲基化控制的抗腫瘤免疫和樹突狀細胞中的YTHDF1 ”)發(fā)表在Nature上，依賴于操縱樹突細胞，它作為信使，連接先天和適應性免疫系統(tǒng)。

但是被稱為YTHDF1的蛋白質(zhì)影響樹突細胞的抗原加工。這種蛋白質(zhì)于2015年由Chuan He博士，化學，生物化學和分子生物學的John T. Wilson杰出服務教授以及芝加哥大學生物物理動力學研究所所長發(fā)現(xiàn)和鑒定。YTHDF1控制破壞潛在腫瘤抗原的蛋白酶水平。這限制了它們對T細胞的呈現(xiàn)。

他說，這些限制是一個問題。但當他和他的同事們消除了YTHDF1時，樹突狀細胞增加了它們吞噬肽，降解它們并將它們呈遞給T細胞的能力。這為對檢查點抑制劑反應不佳的患者開辟了一種新的，可能有效的治療癌癥的方法。

“越來越多的證據(jù)表明腫瘤新抗原在產(chǎn)生自發(fā)抗腫瘤免疫反應和預測臨床對免疫療法的反應中具有重要作用。盡管患者中存在大量新抗原，但由于未能獲得足夠和持久的抗腫瘤免疫應答，完全消除腫瘤是罕見的。在這里，我們顯示持久的新抗原特異性免疫受mRNA N6-甲基腺苷(m6A)甲基化通過m6A結合蛋白YTHDF1調(diào)節(jié)，“研究人員寫道。

“與野生型小鼠相反，Ythdf1缺陷小鼠顯示抗原特異性CD8 + T細胞抗腫瘤反應升高。經(jīng)典樹突細胞中YTHDF1的缺失增強了腫瘤抗原的交叉呈遞和體內(nèi) CD8 + T細胞的交叉引發(fā)。機械地，編碼溶酶體蛋白酶的轉錄物用m6A標記并由YTHDF1識別。YTHDF1與這些轉錄物的結合增加了樹突細胞中溶酶體組織蛋白酶的翻譯，并且組織蛋白酶的抑制顯著增強了野生型樹突細胞的交叉呈遞。此外，在Ythdf1 - / - 小鼠中，PD-L1檢查點阻斷的治療功效得到增強，暗示YTHDF1是抗癌免疫治療的潛在治療靶點。

“一旦我們將YTHDF1敲除與檢查點抑制劑抗-PD-L1結合，我們在小鼠模型中得到了幾乎完全的腫瘤控制，”他解釋說。不是40%的反應，接近100%的黑色素瘤治療小鼠對抗PD-L1有反應。

研究人員證實，缺乏YTHDF1的小鼠樹突狀細胞在抗原呈遞方面比正常野生型小鼠的樹突狀細胞更有效。“我們的數(shù)據(jù)顯示，在樹突狀細胞YTHDF1的損失減弱抗原退化，導致改善交叉呈遞和CD8 + T細胞的更好的交叉啟動”，根據(jù)共同通訊作者大理漢族，博士，現(xiàn)在在基因組學的北京理工大學。

與芝加哥大學醫(yī)學副教授，胃腸病學家Marc Bissonnette博士一起，他的團隊使用結腸癌患者的活組織檢查進行了額外的測試，這種疾病對免疫治療的反應比黑素瘤低得多。他們發(fā)現(xiàn)，YTHDF1水平高的患者組織T細胞浸潤有限，但YTHDF1水平低的患者T細胞浸潤較多。“這表明人類與我們的鼠標數(shù)據(jù)很好地相關，”他補充道。

“癌癥治療中的一個重要問題是'我們怎樣才能獲得更好的抗原呈遞?'”，共同作者Ralph Weichselbaum醫(yī)學博士，Daniel K. Ludwig杰出服務教授兼芝加哥大學放射腫瘤學主席。“這項研究打開了很多門，”他說。“它為免疫系統(tǒng)提供了一整套新的目標，從新的抗原集到潛在的抗癌疫苗。這是一種跨部門，跨學科的合作，可能導致意外的發(fā)現(xiàn)。“

作者指出，這支持了減少YTHDF1通常與T細胞發(fā)炎的腫瘤微環(huán)境重合的觀點，這對于成功的免疫治療至關重要。YTHDF1可以與新出現(xiàn)的檢查點抑制劑或樹突細胞疫苗組合用于免疫療法的治療靶標。

“測試人體系統(tǒng)如何與可能抑制人類癌癥患者YTHDF1活性的潛在樹突狀細胞疫苗或小分子抑制劑一起工作將會非常有趣”，相應的作者，前成員Meng Michelle Xu博士表示。他和Weichselbaum實驗室。“我們還沒有看到任何可測量的毒性，據(jù)我們所知，與小鼠中的YTHDF1相同，”他補充說。“在這一點上，這似乎是一個非常良性的系統(tǒng)。我們希望在一年內(nèi)開始對患者進行早期檢測。“