2006年，科學家們發(fā)現(xiàn)，世界上一些最常見的引起疾病的細菌使用了一種獨特的強大武器，通過注射有毒蛋白質(zhì)，可以殺死目標細胞 - 其他細菌細胞和膜封閉的真核細胞。VI型分泌物(T6S)系統(tǒng)是一種破壞性的快速殺滅機制，已被發(fā)現(xiàn)存在于近四分之一的革蘭氏陰性細菌中，包括霍亂弧菌 - 一種引起霍亂的感染因子 - 銅綠假單胞菌，一種多功能的病原體?？梢饠⊙Y和器官衰竭。

普林斯頓大學和瑞士巴塞爾大學的一項新研究表明，如果攻擊開始的目標群體足夠大，曾經(jīng)被認為是微生物超級武器的T6S可能會被挫敗。雖然群集外部的生物會滅亡，但受保護的內(nèi)部細胞可以迅速繁殖，從內(nèi)部補充群體數(shù)量 - 甚至到產(chǎn)卵目標數(shù)量超過死亡數(shù)量的點 - 攻擊細菌無法接管。

在PLOS計算生物學期刊上發(fā)表的報告中，將計算機模擬與活細菌觀察相結(jié)合的研究結(jié)果可以讓人們深入了解細胞如何抵抗強大的攻擊者，科學家可以利用這些攻擊來開發(fā)針對病原體的治療方法。

普林斯頓Lewis-Sigler綜合基因組學研究所的博士后研究員David Borenstein解釋說：“讓T6S不是'終結(jié)者'的武器，它最初看起來像是什么樣子，很多人都在想。” “我們現(xiàn)在認為，更多細菌沒有它的原因是因為它不一定是一種好武器。”

研究人員提出，在某些情況下，T6S可能只是偶爾用于消除特定目標的武器，這有助于防止意外殺死有益細菌。Borenstein說，分泌系統(tǒng)也是高能量密集型的。因此，主要依賴于T6S的細菌將不斷努力以不斷產(chǎn)生毒素。

“似乎在某些情況下T6S是有用的，”Borenstein說。“它不僅僅是在各個方向都被打開并且無所事事。這絕對是細菌選擇使用的東西。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，當T6S細胞攻擊其他細胞時，T6S系統(tǒng)也具有作為防御武器的潛在作用。雖然免疫它們自己的分泌系統(tǒng)，但細胞可以相互殺死。計算機模擬顯示，當裝有T6S的細菌襲擊其他細菌時，擁有多數(shù)人口的生物體就會勝出。

“如果細菌具有T6S和已建立的種群，即使攻擊者擁有它，它們也會更容易抵御入侵的微生物，”Borenstein說。“T6S系統(tǒng)是一種備用防御方式，不會一直產(chǎn)生防御毒素而且不會無意中殺死可能在此期間有益的細菌。”

麻省理工學院物理學副教授杰夫戈爾說，模擬和實驗室工作的融合是這項工作的一個顯著特征，可以用來更好地探索其他生物系統(tǒng)和相互作用。這項工作表明，獨特和潛在重要的想法可以從計算機建模和實驗的交換中產(chǎn)生，戈爾說，他熟悉這項工作，但沒有參與其中。

“這篇論文代表了將生物學動機建模與實驗室實驗相結(jié)合的一個很好的例子，”戈爾說。“這是一種強有力的探究模式，在我看來，可以有效地用于闡明許多其他生物系統(tǒng)。特別是，更多的建模應(yīng)該由令人驚訝的實驗結(jié)果推動，更多的定量實驗應(yīng)該由令人驚訝的理論預(yù)測推動。”

Borenstein和共同作者Ned Wingreen，普林斯頓大學的Howard A.生命科學教授，分子生物學教授和Lewis-Sigler綜合基因組學研究所，首先模擬了T6S細胞對易受分泌系統(tǒng)影響的細胞的攻擊。Borenstein說，目標細胞的恢復能力令人驚訝。

“我們看到的這種現(xiàn)象類似于一群動物在捕食者攻擊時彼此聚集在一起 - 外面的個體很脆弱，但社區(qū)內(nèi)部受到保護，”Borenstein說。“但在這種情況下，內(nèi)部的獵物動物在襲擊中迅速復制。一旦有足夠的數(shù)量，那不管有多少掠食者 - 他們無法獲勝。”

共同作者，巴塞爾大學的生物學教授Marek Basler和研究生Peter Ringel在實驗室中對霍亂弧菌進行了實驗，模擬霍亂弧菌對易受T6S影響的大腸桿菌的影響，并發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)果。2013年發(fā)表在“ 細胞 ”雜志上的一篇論文啟發(fā)了當前的研究。

巴斯勒表示，這些模擬研究使研究人員不僅可以在他們以前的實驗室工作基礎(chǔ)上進一步發(fā)展，而且還可以實現(xiàn)難以實際實施的理論。

“即使在此次合作之前，我的團隊和該領(lǐng)域的其他人也做出了一些觀察，我們只能直觀地解釋，”巴斯勒說。“這些模擬的一個美妙之處在于，人們可以改變不太??容易通過實驗變化的參數(shù)，例如殺滅率或生長率，并了解在完全不同的條件下細菌菌株的競爭會發(fā)生什么。

“在許多情況下，我們在實驗室中建立競爭檢測的方式是人為的;在自然界中，你幾乎看不到指數(shù)級增長的細菌群落，”他說。“但在這里，我們發(fā)現(xiàn)獵物細胞可以通過競爭而獲勝，即使它們不斷被殺死。我相信在未來，我們將發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于獵物細胞如何處理攻擊者的策略。”

在閱讀Basler 2013年論文后，Wingreen啟動了該項目。該研究表明，當銅綠假單胞菌攻擊霍亂弧菌和細菌鮑氏不動桿菌時，它們也具有T6S系統(tǒng) - 當它們發(fā)現(xiàn)它們的目標也在使用時，它們只使用T6S。他說，Wingreen開始認為，使用T6S可能具有選擇性，細菌可以考慮成本和效益。他找到了軟件工程師Borenstein，他設(shè)計了一個名為Nanoverse的模擬程序來預(yù)測生物過程的結(jié)果。

“我們很快意識到競爭菌株的空間結(jié)構(gòu)對結(jié)果至關(guān)重要 - 有一個關(guān)鍵的區(qū)域大小，高于該區(qū)域的敏感菌落將存活，”Wingreen說。“真正的生物學總是比我們的模型更復雜，所以為了確認這個簡單的想法實際上是在一個真實的系統(tǒng)中，我們開始了一個實驗性的合作。[Basler和Ringel的]觀察證實了我們的主要預(yù)測 - 大型殖民地可以在攻擊中存活下來小人物滅亡。“

Wingreen說，研究人員發(fā)現(xiàn)的動態(tài)也可能適用于其他弱勢生物面臨強大攻擊者的自然場景，例如珊瑚礁正在努力抵抗藻類。這種生物體的彈性可能取決于加強其攻擊前種群并確保它在猛攻期間能夠保持穩(wěn)定的再生。

事實上，戈爾說，研究人員表明，諸如空間結(jié)構(gòu)之類的考慮可以取代原本被認為是真實的原則。

“鑒于產(chǎn)生毒素的菌株可以殺死對毒素敏感的菌株，因此很自然地認為毒素的產(chǎn)生將始終在整個人群中傳播，”戈爾說。“然而，這些研究人員已經(jīng)證明，群體中毒素產(chǎn)生的命運關(guān)鍵取決于每種菌株占據(jù)的結(jié)構(gòu)域的大小。“微生物世界充滿了細胞以豐富的方式相互作用的例子，無論是競爭還是合作，”他說。“這項工作強調(diào)了這種互動的范圍非常重要。”

該論文“已建立的微生物菌落可以存活VI型分泌物攻擊”，由PLOS Computational Biology出版。