強直性肌營養(yǎng)不良癥如何導(dǎo)致致命的心臟功能障礙

大約80%的肌強直性營養(yǎng)不良患者(一種常見的肌肉營養(yǎng)不良癥)會經(jīng)歷危險的心臟病，而心律不齊是造成這種疾病的第二大死亡原因。在一項新研究中，研究人員追蹤了導(dǎo)致強直性肌營養(yǎng)不良癥心臟異常的分子事件，并在小鼠模型中重現(xiàn)了該疾病。

他們在《發(fā)育細胞》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。

“在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)與強直性肌營養(yǎng)不良癥相關(guān)的遺傳異常導(dǎo)致調(diào)節(jié)細胞如何處理其他蛋白質(zhì)的替代剪接因子的過量產(chǎn)生，”伊利諾伊大學(xué)厄巴納分校生物化學(xué)教授Auinash Kalsotra說。香檳的領(lǐng)導(dǎo)者。他是Carl R. Woese基因組生物學(xué)研究所和伊利諾伊州癌癥中心的教職員工。

選擇性拼接因子有兩種形式，分別稱為肌肉和非肌肉RBFOX2。兩者都通過在將RNA轉(zhuǎn)錄物翻譯成蛋白質(zhì)之前進行剪接來改變它們。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種蛋白的非肌肉形式在強直性營養(yǎng)不良患者的心肌中升高。

卡索特拉說：“當我們設(shè)計小鼠在心臟中表達這種錯誤版本的蛋白質(zhì)時，它們會出現(xiàn)與強直性肌營養(yǎng)不良的人類相同的心臟異常情況。” “我們決定進一步調(diào)查為什么心臟中非肌肉RBFOX2變異體的表達會引發(fā)心律不齊。”

“通過觀察心臟基因表達數(shù)據(jù)并關(guān)注強直性營養(yǎng)不良患者中非肌肉RBBFX2改變了哪些基因轉(zhuǎn)錄物，我們發(fā)現(xiàn)它會誘導(dǎo)構(gòu)成心臟細胞主要鉀和鈉通道的蛋白質(zhì)異常剪接，”他說。 Chaitali Misra是Kalsotra實驗室的博士后研究科學(xué)家，也是該研究的第一作者。這些通道對于跨心肌的電信號傳播至關(guān)重要，它們的異常剪接會導(dǎo)致嚴重的心臟傳導(dǎo)缺陷。”

卡索特拉說：“這會破壞強直性肌營養(yǎng)不良個體的正常心律和心臟功能。”

他說：“我們的研究結(jié)果回答了一個長期存在的問題，即強直性營養(yǎng)不良患者為什么會出現(xiàn)心臟功能障礙，并為導(dǎo)致心臟心律失常的先前未知機制提供了新見解。” “我們希望這些發(fā)現(xiàn)將有助于探索治療心律不齊的新方法，并使我們更接近找到這種疾病的治療方法。”

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