加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在小鼠身上進(jìn)行的一項(xiàng)新研究顯示，在子宮內(nèi)進(jìn)行干細(xì)胞或酶療法可能是緩解某些常導(dǎo)致懷孕失敗的先天性疾病的途徑，該研究表明，干細(xì)胞可以在產(chǎn)前進(jìn)入胎兒大腦發(fā)育并彌補(bǔ)無法制造必需蛋白質(zhì)的細(xì)胞。

每年，美國約有24,000名婦女懷孕。導(dǎo)致該問題的主要因素之一是一組先天性疾病，可導(dǎo)致一種稱為“水腫”的病狀，在該病中，胎兒體內(nèi)的液體積聚往往是致命的。

UCSF的Tippi MacKenzie醫(yī)學(xué)博士說：“這組易受傷害的病人在胎兒手術(shù)世界中相對(duì)被忽略了。”這項(xiàng)新研究的資深作者說。他從事了十年的遺傳性疾病新療法的研究，這種新療法可以在出生前進(jìn)行治療。“我們知道這些患者可能會(huì)從許多藥物治療中受益。因此，這是我們首次嘗試治療其中一種疾病。”

這項(xiàng)新研究旨在探索MPS7(也稱為Sly綜合征)的治療方法，這種疾病是由單個(gè)基因突變引起的。在這種疾病中，人體細(xì)胞缺乏一種酶來正確處理糖分子的大鏈，而糖鏈?zhǔn)钦＜?xì)胞功能所必需的。狡猾綜合癥是相關(guān)代謝異常家族的一部分，可以使用類似方法在出生前進(jìn)行治療。

MPS7的發(fā)病率難以確定，因?yàn)閾?jù)信許多患有該疾病的胎兒在出生前就死亡了。那些存活下來的細(xì)胞要定期注射其細(xì)胞不會(huì)自行產(chǎn)生的酶。

雖然這些注射可以提供一些好處，但這種酶在出生后無法通過血液進(jìn)入大腦。在某些相關(guān)的代謝性疾病中，臨床醫(yī)生需要將酶直接注入大腦以治療神經(jīng)方面的疾病。但是由于所謂的血腦屏障(保護(hù)大腦免受血液中潛在有害物質(zhì)的侵害)在出生前尚未完全形成，因此麥肯齊相信這種酶將在此階段成功進(jìn)入大腦。

對(duì)于代謝紊亂，反復(fù)輸注酶的另一個(gè)問題是患者可以對(duì)酶產(chǎn)生免疫反應(yīng)，他們的身體將其視為“異物”。由于胎兒的免疫系統(tǒng)傾向于將新的蛋白質(zhì)視為“友好的”而不拒絕它們，因此在出生前將其注入可能會(huì)阻止這種免疫反應(yīng)。

麥肯齊(MacKenzie)是UCSF母嬰精密醫(yī)學(xué)中心的共同負(fù)責(zé)人，是最早在胎兒期嘗試任何形式酶替代的人之一。在共同第一作者羅素·維特(Russell Witt)博士的帶領(lǐng)下，這些實(shí)驗(yàn)被證明是成功的，研究人員發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)用這種酶治療可以顯著提高小鼠的出生率。

研究人員在出生后繼續(xù)給予這種酶，最終導(dǎo)致了該酶的免疫耐受并改善了包括大腦和肝臟在內(nèi)的多個(gè)器官。此外，在與Saul Villeda博士的UCSF實(shí)驗(yàn)室合作對(duì)小鼠進(jìn)行的全面測(cè)試中，研究人員指出，MPS7小鼠的抓地力顯著提高(通常較弱)，在某些情況下其抓地力接近正常的老鼠。

MacKenzie說，研究團(tuán)隊(duì)總共發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)酶的替代具有三項(xiàng)重大改進(jìn)。“它會(huì)進(jìn)入大腦，小鼠對(duì)它產(chǎn)生免疫耐受，這種治療有助于維持胎兒出生。”

她說，這些綜合優(yōu)勢(shì)克服了目前出生后進(jìn)行酶治療的主要方法的局限性，但并非全部。即使治療成功地在子宮中進(jìn)行，挑戰(zhàn)仍然會(huì)出現(xiàn)。由于該酶僅在體內(nèi)持續(xù)約兩周，因此患者出生后仍需要定期注射。到那時(shí)，血腦屏障已經(jīng)完全形成，因此該酶無法穿透大腦。

麥肯齊說，歸根結(jié)底，答案可能在于提供胎兒干細(xì)胞，這種干細(xì)胞可以在大腦和身體的其他部位分化成新細(xì)胞，從而可以產(chǎn)生有缺陷的細(xì)胞無法產(chǎn)生的酶。

為了探索這種可能性，麥肯齊與研究員和外科住院醫(yī)師Quoc-Hung Nguyen合作，將正常發(fā)育小鼠的血液形成干細(xì)胞移植到攜帶引起MPS7基因突變的胎兒小鼠中。研究人員最感興趣的是看看這些細(xì)胞是否可以到達(dá)大腦，以及它們是否會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榉Q為小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞，這些細(xì)胞是形成血液的干細(xì)胞。在正常發(fā)育的胎兒中，一旦成熟，小膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生并存儲(chǔ)必需的酶，并調(diào)節(jié)大腦的免疫環(huán)境。

Nguyen說，其他人也嘗試過移植這些干細(xì)胞，但通常是在出生后進(jìn)行移植，因此要獲得功能齊全的小膠質(zhì)細(xì)胞是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。他說：“我們想在胎兒出生前使用胎兒大腦的環(huán)境對(duì)這種移植物進(jìn)行測(cè)試，在正常胎兒中，干細(xì)胞會(huì)遷移到大腦中變成小膠質(zhì)細(xì)胞。” “我們的重大發(fā)現(xiàn)之一是這些細(xì)胞確實(shí)確實(shí)變成了小膠質(zhì)細(xì)胞，因此在出生前進(jìn)行移植具有巨大優(yōu)勢(shì)。”

Nguyen用熒光標(biāo)記物標(biāo)記了移植的細(xì)胞，因此他可以輕松地識(shí)別它們，并驗(yàn)證它們是否已成功穿過血腦屏障并遷移到大腦中。為了證實(shí)移植的細(xì)胞起著功能性小膠質(zhì)細(xì)胞的作用，Nyugen對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的RNA進(jìn)行了測(cè)序，并觀察到它與小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生蛋白質(zhì)的正確特征相匹配。

他還證實(shí)，干細(xì)胞也已進(jìn)入肝，腎和其他器官，并且已成為在這些器官中產(chǎn)生所需酶所需的適當(dāng)細(xì)胞類型。

研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦干細(xì)胞植入大腦和身體并分化，它們便能夠?qū)⒚競(jìng)鬟f至附近的細(xì)胞并恢復(fù)其功能，這一過程稱為交叉校正。因此，移植的細(xì)胞在動(dòng)物的生命中抵御了肝臟疾病和與MPS7相關(guān)的其他并發(fā)癥。

MacKenzie說：“我們發(fā)現(xiàn)，即使只有1%或2%的健康細(xì)胞在循環(huán)中，也可以大大改善肝臟疾病。” “一個(gè)好的細(xì)胞實(shí)際上可以糾正多個(gè)其他細(xì)胞。”

提議的治療方法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，在人類中，將使用目前用于胎兒輸血的相同技術(shù)進(jìn)行治療，該技術(shù)已經(jīng)在全國各地的醫(yī)院中進(jìn)行了數(shù)十年。“這意味著，如果我們確實(shí)可以對(duì)人類的這些疾病進(jìn)行胎兒治療，那么有朝一日可以在世界各地的多個(gè)中心提供這種治療，而這個(gè)家庭不必走很長一段距離就能得到治療。他們需要的照顧。”麥肯齊說。

由相似的有缺陷的單個(gè)基因引起的許多其他遺傳性代謝疾病，Nyugen和MacKenzie也同意，他們的方法對(duì)于這些情況也可能是有用的。

Nyugen說：“這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)只是冰山一角。” “他們?yōu)橹委熞幌盗屑膊￠_辟了一種全新的方法。與此同時(shí)，還有許多工作要做，以優(yōu)化對(duì)人類的治療。”

為此，麥肯齊(MacKenzie)正在向美國食品和藥物管理局(FDA)申請(qǐng)啟動(dòng)酶替代療法的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)最終將招募10名患有MPS7和相關(guān)代謝異常的患者。她已經(jīng)在進(jìn)行類似的試驗(yàn)，將母親的干細(xì)胞移植到發(fā)育中的胎兒中，以治療稱為α地中海貧血的血液疾病。通過擬議的酶替代療法試驗(yàn)，她希望擴(kuò)大胎兒分子療法的范圍，以治療人類的代謝性疾病和血液疾病。

MacKenzie指出，盡管胎兒分子療法尚未普及，但UCSF的環(huán)境和資源使她的團(tuán)隊(duì)能夠拓寬領(lǐng)域，即使它正在發(fā)展中。“通過這項(xiàng)工作，我們正在將胎兒手術(shù)的前沿推向更新的，侵入性更小的療法。與此同時(shí)，UCSF的同事正在對(duì)具有水腫的胎兒進(jìn)行基因測(cè)序，以便有一天我們可以識(shí)別和治療這些遺傳病出生前，”她說。正是這種臨床和研究環(huán)境可以加速將這種療法推向人類。”