Rociletinib在EGFR突變及AZD9291用于抗EGFR抑制劑

非小細胞肺癌(NSCLC)的表皮生長因子受體(EGFR)編碼基因發(fā)生突變，對批準的EGFR抑制劑敏感，但在大多數(shù)情況下，耐藥性是由T790M EGFR突變介導的。Rociletinib(CO-1686)是在有或沒有T790M 的EGFR突變NSCLC的臨床前模型中均具有活性的EGFR抑制劑。

方法

在此1–2期研究中，我們將rociletinib用于EGFR突變的NSCLC 患者，這些患者在先前使用現(xiàn)有EGFR抑制劑治療期間疾病進展。在研究的擴展階段(第2期)中，患有T790M陽性疾病的患者接受rociletinib的劑量為每天500 mg每天兩次，625 mg每天兩次或750 mg每天兩次。主要目標是評估羅賽替尼的安全性，副作用，藥代動力學和初步抗腫瘤活性。在篩查期間進行了腫瘤活檢以鑒定T790M。以連續(xù)21天的周期進行治療。

結(jié)果

總共招募了130名患者。最初入組的57名患者接受了羅羅替尼的游離堿形式(每天一次150 mg，每天兩次900 mg)。其余患者接受溴化氫鹽(HBr)形式(每天兩次500毫克至每天兩次1000毫克)。尚未確定最大耐受劑量(最高劑量與劑量限制性毒性作用的比率小于33%)。唯一常見的限制劑量的不良事件是高血糖癥。在一項包括每日兩次接受900 mg游離羅格列替尼或任意劑量HBr的患者的療效分析中，可以評估的46例T790M陽性患者的客觀緩解率為59%( 95%置信區(qū)間[CI]，45至73)，

結(jié)論

Rociletinib在具有T790M耐藥性突變的EGFR突變NSCLC 患者中活躍。

在EGFR T790M突變是耐藥的最常見的機制，以表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑在誰擁有與肺癌患者EGFR突變(EGFR-突變的肺癌)。在臨床前模型中，EGFR抑制劑AZD9291已被證明對EGFR酪氨酸激酶抑制劑敏化和T790M耐藥性突變均有效。

方法

對于在放射學上記錄有EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療后疾病進展的晚期肺癌患者，我們每天一次以20至240 mg的劑量給予AZD9291。該研究包括劑量遞增隊列和劑量擴展隊列。在擴展隊列中，需要進行腫瘤前活檢才能確定EGFR T790M的狀態(tài)。對患者進行安全性，藥代動力學和功效評估。

結(jié)果

共治療253例患者。在參加劑量遞增研究的31名患者中，在所評估的劑量下未發(fā)生劑量限制性毒性作用。另外的222名患者在5個擴展隊列中接受了治療。最常見的全因不良事件是腹瀉，皮疹，惡心和食欲下降?？傮w客觀腫瘤緩解率為51%(95%置信區(qū)間[CI]為45至58)。在可以評估緩解的127例經(jīng)中央確認的EGFR T790M 患者中，緩解率為61%(95%CI，52至70)。相比之下，在可以評估療效的無中央可檢測的EGFR T790M的61例患者中，緩解率為21%(95%CI，12至34)。中位無進展生存期為9.6個月(95%CI，未達到8.3)EGFR T790M陽性患者和2.8個月(95%CI，2.1?4.3)，EGFR T790M陰性的患者。

結(jié)論

AZD9291在患有EGFR T790M突變的肺癌患者中非?；钴S，這些患者在先前使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療期間已病情惡化

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