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      單細(xì)胞水平的差異可以預(yù)測對BRAF抑制劑治療的反應(yīng)
      
			
      
				2020-01-20 10:44:22
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      晚期黑色素瘤患者已經(jīng)能夠活得更長，因為幾種新批準(zhǔn)的靶向治療方案，包括BRAF和MEK抑制劑。然而，由于遺傳變異性，患者往往會對相同的治療有不同的反應(yīng)。黑色素瘤因病人而異，但遺傳變異也普遍存在于單個腫瘤的不同細(xì)胞中。在EBioMedicine發(fā)表的一項新研究中，Moffitt癌癥中心的Donald A.Adam Melanoma和皮膚癌卓越中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，單細(xì)胞水平的差異可以預(yù)測對初始BRA F抑制劑治療的反應(yīng)，利用這些差異可能會改善患者的預(yù)后。
      大約一半的黑色素瘤患者有促進癌癥生長的BRAF基因突變。靶向BRAF和下游信號蛋白MEK的藥物顯著改善了患者的預(yù)后，但晚期黑色素瘤患者很少用這些藥物治愈，大多數(shù)最終會產(chǎn)生耐藥性和復(fù)發(fā)。然而，一些BRAF突變的黑色素瘤患者可以用BRAF或MEK抑制劑成功地消退..莫菲特的研究人員希望確定單個腫瘤細(xì)胞之間的差異如何在某些患者中對BRAF/ME K抑制劑產(chǎn)生更好的反應(yīng)。
      研究小組通過分析黑色素瘤細(xì)胞株和病人樣本中單個細(xì)胞的RNA表達模式，評估黑色素瘤細(xì)胞的變異性及其對BRA F抑制劑治療的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細(xì)胞可以居住在四種不同的狀態(tài)下，具有不同的基因表達模式。他們的分析預(yù)測如下：
      研究人員發(fā)現(xiàn)，在藥物敏感狀態(tài)1內(nèi)維持一群細(xì)胞對于維持藥物敏感性至關(guān)重要。在狀態(tài)1中缺乏細(xì)胞群體的細(xì)胞系對BRA F抑制劑的治療更有抵抗力，并且不能成功地被BRA F抑制劑重新激活。
      這些觀察，連同進化原理，被用來建立一個數(shù)學(xué)模型，以表明有可能通過使用適應(yīng)性劑量時間表來保持藥物敏感的細(xì)胞群體在狀態(tài)1。正常情況下，黑色素瘤患者接受持續(xù)的藥物治療，目的是盡快殺死許多癌細(xì)胞。這種持續(xù)的給藥方法往往導(dǎo)致耐藥腫瘤細(xì)胞群體的發(fā)展。在適應(yīng)性給藥時間表中，保持或啟動藥物治療的決定是基于預(yù)測的腫瘤生長和個別因素。
      我們的目標(biāo)是實現(xiàn)最初的腫瘤收縮，然后保持腫瘤內(nèi)的敏感細(xì)胞，防止更耐藥的細(xì)胞狀態(tài)的不受控制的擴張。
      Inna Smalley，博士D.，Moffitt的腫瘤生物學(xué)系成員
      研究人員在小鼠實驗中驗證了他們的數(shù)學(xué)模型，表明自適應(yīng)給藥時間表與標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)給藥時間表相比，產(chǎn)生了更強的抗腫瘤反應(yīng)。他們希望他們在細(xì)胞系和小鼠模型中的研究將導(dǎo)致改善患者的治療方法。
      斯莫爾說：“我們的發(fā)現(xiàn)進一步提供了一個概念的證明，即通過對現(xiàn)有FDA批準(zhǔn)的藥物進行適應(yīng)性調(diào)度，耐藥性可以被推遲，其優(yōu)點是減少了藥物暴露和對患者的毒性?！?/p>
      研究團隊將評估這種適應(yīng)性治療方法在Moffitt晚期黑色素瘤患者BRAF-ME K抑制劑1期臨床試驗中的可行性..
      			

			
        
      
			
      
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