威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的化學(xué)家從自然界中汲取靈感，發(fā)現(xiàn)了一種有效的方法，可以糾纏長(zhǎng)的蛇形分子以形成大環(huán)，而環(huán)是許多藥物的主干，但在實(shí)驗(yàn)室中很難生產(chǎn)。

這項(xiàng)工作可能代表了在解密經(jīng)進(jìn)化磨練的酶如何有效地產(chǎn)生天然化合物方面的初步進(jìn)展。更直接的是，這種新方法可以幫助研究人員合成具有大環(huán)骨架的藥物，例如用于肝炎的藥物。這項(xiàng)研究發(fā)表在12月19日的《科學(xué)》雜志上。

大自然更喜歡長(zhǎng)而柔韌的分子的混亂，而不是剛性環(huán)的秩序，這使化學(xué)家難以哄騙大環(huán)在實(shí)驗(yàn)室中形成。威斯康星大學(xué)麥迪遜分校教授說(shuō)：“如果線(xiàn)性分子變得足夠長(zhǎng)，就好像末端不再知道它們之間已經(jīng)連接了一樣，它們與其他分子鍵合的可能性也一樣。”報(bào)告的高級(jí)作者Sam Gellman教授。

然而，生物酶可以輕松地將這些末端結(jié)合在一起并形成各種大小的環(huán)。他們完成了這一壯舉，這要?dú)w功于其復(fù)雜的三維形狀充當(dāng)專(zhuān)門(mén)的鎖-線(xiàn)性分子像一把鑰匙一樣以正確的方式裝配到位，以進(jìn)行有組織的反應(yīng)。

為了研究酶是如何工作并模仿其功能的，Gellman的研究小組轉(zhuǎn)向了更小的三維蛋白質(zhì)樣分子(稱(chēng)為折疊分子)，他們的實(shí)驗(yàn)室?guī)椭麄冮_(kāi)發(fā)了這種分子。

因?yàn)檎郫B劑具有可以抓住柔性前體分子末端的三維形狀，所以極大地增加了末端相互發(fā)現(xiàn)的可能性。同時(shí)，折疊劑催化正確的反應(yīng)，將末端連接成一個(gè)封閉的環(huán)。結(jié)果是具有挑戰(zhàn)性且有用的分子形狀的直接且可預(yù)測(cè)的合成。

蓋爾曼說(shuō)：“作為化學(xué)家，我們看到酶在進(jìn)行難以在燒瓶中完成的反應(yīng)時(shí)有多么有效，但我們并沒(méi)有真正理解它們是如何工作的。” “如果我們了解這些小型折疊式催化劑的工作原理，我們也許能夠制造出對(duì)許多不同反應(yīng)均有效的催化劑。最終，也許我們可以向真正具有酶樣活性的折疊式催化器前進(jìn)。”

研究生和主要作者Zebediah Girvin通過(guò)測(cè)試短螺旋形折疊器的功能開(kāi)始了這項(xiàng)研究。吉爾文(Girvin)嘗試使用折疊器彎曲包含9個(gè)碳原子的線(xiàn)性分子，以便形成環(huán)。但是，Girvin不是預(yù)期大小的環(huán)，而是一個(gè)兩倍大的環(huán)，這是兩個(gè)先驅(qū)分子先結(jié)合然后閉合圓的結(jié)果。

蓋爾曼說(shuō)：“這是科學(xué)界的普遍情況。您嘗試某些事情并不能達(dá)到您的預(yù)期。” “挑戰(zhàn)在于識(shí)別出令人驚訝的結(jié)果何時(shí)與最初的目標(biāo)一樣有趣，甚至更有趣。”

在這種偶然性的指導(dǎo)下，Girvin開(kāi)始測(cè)試折疊夾如何生產(chǎn)出似乎更喜歡制造的更大的戒指。他發(fā)現(xiàn)，當(dāng)折疊環(huán)發(fā)生反應(yīng)的折疊位置在一側(cè)彼此排列時(shí)，他可以輕松制造由12至22個(gè)碳原子組成的環(huán)。這種取向使各種線(xiàn)性分子的兩端足夠接近以至于融合。

作為新技術(shù)的概念驗(yàn)證，Girvin從頭開(kāi)始合成了天然產(chǎn)品羅布斯托爾。源自澳大利亞柔滑櫟樹(shù)的葉子，羅布斯托爾帶有沉重的22原子環(huán)。

蓋爾曼(Gellman)的團(tuán)隊(duì)對(duì)折疊劑催化其他有用反應(yīng)的潛力感到最興奮，并且可能有助于解開(kāi)長(zhǎng)期存在的謎團(tuán)，即關(guān)于酶(自然界的化學(xué)專(zhuān)家)如何通過(guò)簡(jiǎn)單地排列正確形狀的氨基酸構(gòu)件來(lái)產(chǎn)生生命所需的分子。盡管這些答案還需要幾年的時(shí)間，但他們發(fā)現(xiàn)的閉環(huán)技術(shù)可以更直接地用于合成候選藥物。在日本和美國(guó)的晚期試驗(yàn)中使用的丙型肝炎藥物Vaniprevir含有這種大環(huán)。

折疊器的真正潛力在于它們的多樣性?；瘜W(xué)家可以在實(shí)驗(yàn)室中制造幾乎無(wú)限多種折疊劑，因?yàn)樗麄兛梢垣@得比天然蛋白質(zhì)中更多的構(gòu)建基塊。這可以使化學(xué)家們制造出更多有用的催化劑，從而使Gellman申請(qǐng)了某些折疊劑的專(zhuān)利，并成立了Longevity Biotech公司來(lái)探索其治療用途。

展望未來(lái)，豐富的選擇將使研究人員能夠以可能以意想不到的方式有用的形狀排列這些催化劑。只有更多的研究可以證明。

吉爾文說(shuō)：“我們還真的不知道這些催化劑的作用。” “要弄清它們的潛力將花費(fèi)數(shù)年，而且重要的是，我們要放寬視野，并保持開(kāi)放態(tài)度，以期我們可以使用這些新工具來(lái)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。”