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      TBK1蛋白促進(jìn)癌癥發(fā)展 抑制對(duì)該疾病的免疫反應(yīng)
      
			
      
				2019-12-04 10:27:08
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			  來(lái)源：
			
      
		
      
				
		
      
			
      德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種與微生物免疫反應(yīng)有關(guān)的蛋白質(zhì)也可以促進(jìn)癌癥的發(fā)展并抑制對(duì)該疾病的免疫反應(yīng)。
      

      研究人員在肺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，TANK結(jié)合激酶1(TBK1)及其銜接蛋白TBK結(jié)合蛋白1(TBKBP1)在被生長(zhǎng)因子而不是先天免疫機(jī)制激活時(shí)有助于腫瘤發(fā)生。他們的發(fā)現(xiàn)今天發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上。
      

      TBK1蛋白促進(jìn)癌癥發(fā)展 抑制對(duì)該疾病的免疫反應(yīng)
      

      我們的工作還提供了TBK1在癌細(xì)胞中發(fā)揮介導(dǎo)免疫抑制作用的第一個(gè)證據(jù)，表明靶向TBK1既可抑制腫瘤生長(zhǎng)，又可增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。”
      

      孫少聰博士，高級(jí)作者兼免疫學(xué)教授
      

      最近的研究表明，通常介導(dǎo)對(duì)病毒或細(xì)菌產(chǎn)生1型干擾素誘導(dǎo)作用的TBK1，還可以促進(jìn)KRAS依賴性癌細(xì)胞的存活和繁殖。Sun及其同事著手確定TBK1對(duì)癌細(xì)胞的影響及其在體內(nèi)癌癥發(fā)展中的作用。
      

      他們首先發(fā)現(xiàn)，在設(shè)計(jì)用于自發(fā)發(fā)展由KRAS突變驅(qū)動(dòng)的肺癌的小鼠模型中敲除TBK1可以極大地減少腫瘤的數(shù)量和大小。抑制人類肺癌細(xì)胞系可促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡并抑制腫瘤生長(zhǎng)。
      

      在一系列實(shí)驗(yàn)中，研究人員表明TBK1和TBKBP1形成了一個(gè)生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸，該軸激活mTORC1以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。
      

      該途徑包括TBKBP1通過(guò)稱為CARD10的支架蛋白將TBK1募集到蛋白激酶C-theta(PKCθ)，從而使PKCθ激活TBK1。
      

      為了測(cè)試這種蛋白質(zhì)的治療潛力，他們用氨綸治療了KRAS誘發(fā)的肺癌小鼠，氨綸是美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的糊劑，用于治療某些口腔潰瘍。
      

      該藥物最近被鑒定為T(mén)BK1抑制劑。注射氨lexanox的小鼠肺腫瘤的數(shù)量和大小急劇減少。
      

      由KRAS引起的癌癥對(duì)免疫反應(yīng)具有抵抗力，但研究人員發(fā)現(xiàn)氨綸對(duì)腫瘤敏感，可以阻斷免疫T細(xì)胞上的CTLA-4檢查點(diǎn)。
      

      在KRAS驅(qū)動(dòng)的小鼠模型中敲除TBK1，可增加小鼠肺中效應(yīng)CD4輔助T細(xì)胞和CD8殺傷T細(xì)胞的頻率。在另一只小鼠模型中進(jìn)行的類似實(shí)驗(yàn)也降低了免疫抑制的髓樣抑制細(xì)胞的頻率。
      

      額外的實(shí)驗(yàn)涉及TBK1促進(jìn)糖酵解-一種糖燃燒的代謝過(guò)程，也抑制免疫系統(tǒng)-以及PD-L1的存在增加，PD-L1是腫瘤細(xì)胞上的一種蛋白，通過(guò)與PD-1蛋白連接來(lái)關(guān)閉攻擊性T細(xì)胞在他們的細(xì)胞表面。
      

      用氨lexanox和抗CTLA-4免疫療法進(jìn)行治療可刺激免疫反應(yīng)，并在小鼠模型中減少腫瘤的大小和頻率。
      

      “我們正在繼續(xù)使用動(dòng)物模型研究TBK1在不同類型免疫細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)功能，并使用臨床前癌癥模型來(lái)評(píng)估TBK1的治療潛力，” Sun說(shuō)。
      

      雖然氨lexanox已在治療2型糖尿病和肥胖癥的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，但尚無(wú)開(kāi)放的臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試該藥物是否具有抗癌性。
      

      Sun說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)進(jìn)行必要的臨床前研究，以奠定臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)，包括進(jìn)行研究以確定amlexanox是否可能對(duì)其他類型的癌癥有效。
      
			

			
        
      
			
      
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