由桑福德·伯納姆·普雷姆斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的研究小組領(lǐng)導(dǎo)的研究人員確定了兩種已經(jīng)批準的抗癌化合物的組合，它們可以顯著縮小小鼠的胰腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。研究人員說，這些發(fā)現(xiàn)支持在臨床試驗中立即評估這些藥物。

Sanford Burnham Prebys的《腫瘤啟動與維持計劃》教授，該團隊的資深作者Ze'ev Ronai博士說：“可悲的現(xiàn)實是，由于目前尚無有效的治療方法，胰腺癌的治療仍然滯后。”發(fā)表在《自然細胞生物學(xué)》上的論文。“我們的研究確定了可以立即針對這些侵襲性腫瘤進行測試的潛在治療組合。我們已經(jīng)與俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的腫瘤學(xué)家會面，討論如何將該發(fā)現(xiàn)推進臨床評估。”研究人員在題為“ 轉(zhuǎn)化重編程標記適應(yīng)癌癥中天冬酰胺限制 ”的論文中報告了他們的結(jié)果。

胰腺癌是最致命的癌癥之一，五年生存率不到10%。部分原因是胰腺癌可能難以診斷，因為典型的癥狀可能要等到疾病進展才出現(xiàn)。預(yù)計到2019年，美國將有56,000多人接受胰腺癌診斷。

研究人員解釋說，迅速增殖的腫瘤對營養(yǎng)的需求不斷增加，以促進其生長，因此切斷大分子的供應(yīng)可能切實有助于阻止腫瘤的生長。“……限制營養(yǎng)供應(yīng)被廣泛認為是一種潛在的治療策略。”然而，癌細胞通過重新布線一些代謝途徑，在持久的營養(yǎng)限制環(huán)境中發(fā)揮了主導(dǎo)作用。癌細胞從頭開始合成非必需氨基酸的能力使它們能夠作為一種抗癌方法而不受營養(yǎng)物質(zhì)的影響。但是裝甲中有一些潛在的缺陷。例如，即使沒有谷氨酰胺供應(yīng)，癌細胞也可以維持谷氨酰胺依賴性過程，因為它們可以從頭進行谷氨酰胺生物合成，但是天冬酰胺生物合成是一個明顯的例外。天冬酰胺是蛋白質(zhì)合成所必需的關(guān)鍵氨基酸。該研究小組指出：“由于無法維持細胞天冬酰胺水平是對谷氨酰胺限制所見的腫瘤生長抑制的基礎(chǔ)，因此降低細胞天冬酰胺水平是限制腫瘤生長的誘人選擇。” 天冬酰胺合成酶(ASNS)酶催化天冬氨酸轉(zhuǎn)化為天冬酰胺，急性淋巴細胞白血病缺乏ASNS會使細胞對天冬酰胺限制敏感。但是，這種方法不適用于ASNS水平較低的實體瘤。團隊指出。天冬酰胺合成酶(ASNS)酶催化天冬氨酸轉(zhuǎn)化為天冬酰胺，急性淋巴細胞白血病缺乏ASNS會使細胞對天冬酰胺限制敏感。但是，這種方法不適用于ASNS水平較低的實體瘤。團隊指出。天冬酰胺合成酶(ASNS)酶催化天冬氨酸轉(zhuǎn)化為天冬酰胺，急性淋巴細胞白血病缺乏ASNS會使細胞對天冬酰胺限制敏感。但是，這種方法不適用于ASNS水平較低的實體瘤。

在他們的研究中，科學(xué)家首先使用了一種名為L-天冬酰胺酶(L-Aase)的藥物來餓死天冬酰胺的胰腺腫瘤(L-Asn)。然而，他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤并沒有死，而是打開了MAPK應(yīng)激反應(yīng)途徑，使癌細胞從頭開始產(chǎn)生天冬酰胺。然后，科學(xué)家用第二種藥物MEK抑制劑(MEKi)治療了小鼠，該藥物阻斷了應(yīng)激反應(yīng)途徑。這種雙重方法有效地縮小了胰腺腫瘤。L-天冬酰胺酶已被FDA批準用于治療某些白血病，MEK抑制劑已被批準用于治療實體瘤，包括黑色素瘤。作為研究的一部分，科學(xué)家們還表明，這兩種治療方法結(jié)合了小鼠縮小的黑色素瘤腫瘤。由于胰腺癌的臨床需求尚未得到滿足，

研究人員指出：“值得注意的是，與單獨使用任一治療相比，L-Aase和MEKi的聯(lián)合治療均以劑量依賴性方式有效抑制了腫瘤的生長。” “重要的是，盡管MEKi表現(xiàn)出一定程度的抗轉(zhuǎn)移活性，但與L-Aase聯(lián)合使用時，與單獨使用任何一種療法相比，肺轉(zhuǎn)移明顯受到抑制。這些發(fā)現(xiàn)證實了L-Aase和MEK聯(lián)合使用抑制黑素瘤的有效性。以及胰腺癌的生長和黑色素瘤轉(zhuǎn)移。”

令人鼓舞的是，該團隊對人類患者腫瘤的分析表明，低ASNS和MAPK活性與抗癌治療后的良好預(yù)后相關(guān)。他們寫道：“……我們分析了15例黑色素瘤患者在接受BRAFi或BRAFi和MEKi聯(lián)合治療之前獲得的RNA測序(RNA-seq)數(shù)據(jù)。” “在應(yīng)答者(腫瘤大小減少> 30%)中，與無應(yīng)答者(腫瘤大小減少<30%)相比，ASNS表達水平明顯降低。此外，ASNS是前七個基因之一，其表達是對MAPK信號抑制劑反應(yīng)的最強預(yù)測因子。”

“這項研究為通過基于天冬酰胺限制和MAPK信號抑制的聯(lián)合協(xié)同攻擊來抑制胰腺腫瘤的生長奠定了基礎(chǔ)，”美國國家癌癥數(shù)據(jù)科學(xué)圖書館的研究作者兼負責(zé)人Eytan Ruppin醫(yī)學(xué)博士癌癥研究所，隸屬于美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)。“我們的實驗室能夠通過對患者數(shù)據(jù)進行計算分析來進一步支持這些發(fā)現(xiàn)。”

俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的教授Rosalie C. Sears博士補充說：“很顯然，我們不會找到能夠治愈癌癥的單一靈丹妙藥，而是需要針對多種脆弱性的幾種藥物。這項研究確定了針對胰腺癌(最致命的癌癥之一)的有希望的雙重治療方法，我期待看到這些藥物在患者中得到測試。”