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      前列腺癌的大禍害被剝奪了轉(zhuǎn)錄的nch夫
      
			
      
				2019-11-14 09:58:24
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      抗藥性前列腺癌的主要驅(qū)動(dòng)力是雄激素受體(AR)，已直接進(jìn)行抗?fàn)帲招跷?。?dāng)雄激素缺乏時(shí)，AR迅速適應(yīng)，在其配體的去勢(shì)水平下存活。用抗雄激素藥如enzalutamide靶向AR僅能提供適度的生存益處。盡管有這些直接攻擊，AR仍可以找到一種方法來(lái)繼續(xù)促進(jìn)維持前列腺癌的其他基因表達(dá)模式。
      

      賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家認(rèn)為，如果直接攻擊繼續(xù)失敗，也許間接攻擊會(huì)更好。由癌癥生物學(xué)助理教授Irfan A. Asangani博士領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家們決定采用MED1，它是AR的已知轉(zhuǎn)錄共激活因子。通過(guò)中和MED1，科學(xué)家將剝奪AR的轉(zhuǎn)錄后代。
      

      前列腺癌的大禍害被剝奪了轉(zhuǎn)錄的nch夫
      

      最終，科學(xué)家意識(shí)到他們可以對(duì)AR進(jìn)行雙重間接攻擊。他們發(fā)現(xiàn)，它們可以抑制激活MED1所需的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK7。由于對(duì)CDK7的抑制還依賴于另一種分子THZ1，因此可以說(shuō)Asangani和他的同事選擇了一種三重間接的方法。
      

      有關(guān)科學(xué)家如何安排其下降多米諾骨牌序列的詳細(xì)信息，在線發(fā)表在8月29日的《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上，標(biāo)題為“ CDK7抑制通過(guò)MED1滅活抑制去勢(shì)抵抗性前列腺癌 ”。 MED1和AR之間的關(guān)聯(lián)?？茖W(xué)家意識(shí)到，這種機(jī)制是AR驅(qū)動(dòng)的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)的關(guān)鍵漏洞。
      

      這篇文章的作者寫道：“ MED1在T1457處經(jīng)歷CDK7依賴性磷酸化，并在超級(jí)增強(qiáng)子的位置上與AR物理結(jié)合，對(duì)于AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。” “此外，CDK7特異性抑制劑THZ1通過(guò)在全基因組范圍內(nèi)阻斷AR / MED1共招募來(lái)鈍化AR依賴的腫瘤生長(zhǎng)，并逆轉(zhuǎn)了與磷酸化程度高的MED1相關(guān)的enzalutamide抗性表型。”
      

      科學(xué)家報(bào)告說(shuō)，在實(shí)驗(yàn)室中，THZ1關(guān)閉CDK7并導(dǎo)致CRPC細(xì)胞死亡?？茖W(xué)家們還指出，THZ1“在異種移植小鼠模型中誘導(dǎo)AR擴(kuò)增的去勢(shì)抵抗性人類前列腺癌的腫瘤消退。”研究人員還發(fā)現(xiàn)，這種方法的脫靶效應(yīng)非常有限，因?yàn)榻】导?xì)胞具有適當(dāng)?shù)娜哂嘈詠?lái)應(yīng)對(duì)MED1的丟失，這意味著只有癌細(xì)胞最終會(huì)死亡。
      

      “我們知道AR并不孤單，” Asangani說(shuō)。“它需要MED1作為其合作伙伴。我們的研究找到了一種關(guān)閉MED1的方法，使AR沒(méi)有其副駕駛，這意味著癌癥無(wú)法生長(zhǎng)，并且細(xì)胞最終死亡。”
      

      他繼續(xù)說(shuō)：“我們的理論是，這些癌細(xì)胞會(huì)沉迷于MED1和AR，而其他細(xì)胞則不會(huì)。” “因此，我們實(shí)質(zhì)上是在阻止他們上癮。”
      

      “我們證明，”《癌癥發(fā)現(xiàn)》的作者得出結(jié)論，“ CDK7抑制作用選擇性靶向MED1介導(dǎo)的，AR依賴的致癌轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增，因此代表了治療CRPC的潛在新方法。” CDK7抑制劑已經(jīng)在測(cè)試中在針對(duì)其他癌癥(包括白血病，肺癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和乳腺癌)的I期試驗(yàn)中。在當(dāng)前的研究中，Asangani及其同事提供了在CRPC中測(cè)試CDK7抑制劑的原理。
      
			

			
        
      
			
      
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